T6.3 Basalgangliesykdommer

Sykdommer i basalgangliene gir bevegelseshemning, ufrivillige bevegelser, endret muskeltonus og endret stilling av kropp og ekstremiteter. De vanligste sykdommene er parkinsonisme, essensiell tremor og dystonier. Mindre vanlig er Huntingtons korea.

T6.3.1 Parkinsons sykdom (paralysis agitans) og Parkinsonisme

Generelt

Parkinsons sykdom (PS) har en antatt sammensatt og heterogen patogenese og kalles ofte idiopatisk eller primær parkinsonisme. Parkinsonisme brukes som en betegnelse på flere sykdommer i hjernen med slike symptomer eller ved slike symptomer utløst av legemidler (se  +). 20-25 % av pasienter med parkinsonisme har andre nevrologiske lidelser enn PS. PS er en kronisk progredierende sykdom med individuelt forløp. Prognosen med hensyn til invaliditet er best når startsymptomet er halvsidig hviletremor. Prevalensen er ca. 1 % for personer mellom 50 og 70 år og noe høyere for personer over 70 år. En antar at det finnes mellom 6000 og 8000 pasienter med parkinsonismesymptomer i Norge. Moderne PS-behandling har bedret pasientenes livskvalitet og redusert dødeligheten, men kan ikke stoppe sykdomsutviklingen.

Patologi

PS har alltid patologiske forandringer i substantia nigra og er i hovedsak et dopaminmangelsyndrom selv om også andre transmittere er affisert. Tyrosinhydroksylasemangelen i de dopaminerge cellene i substantia nigra er årsaken til at det dannes for lite levodopa (forstadiet til dopamin).

Parkinsonisme kan sees ved bruk av antipsykotika og kan opptre ved cerebral arteriosklerose og nevrodegenerative sykdommer bl.a Alzheimers sykdom, samt postencefalitisk, posttraumatisk, postinfeksiøst og ved intoksikasjoner (mangan, karbonmonoksid, kobber).

Symptomer

Hovedsymptomene ved PS er akinesi/bradykinesi, rigiditet, hviletremor og postural instabilitet. Akinesien er det mest invalidiserende symptom. Psykiske symptomer med kognitiv svikt, emosjonelle forandringer som skyldes svikt i forbindelsene mellom basalgangliene og frontallappene og det limbiske system. Autonome forstyrrelser inkluderer symptomer fra gastrointestinal- og urogenitaltractus, huden, hjerte-kar med bl.a. ortostatisk hypotensjon, samt forstyrrelser i temperaturreguleringssystemet med kulde-, varmefornemmelser, svetting m.m. Ved fremskreden sykdom blir pasienten mer trettbar og får redusert oppmerksomhet.

Ettersom PS progredierer, vil en del pasienter oppleve at effekten av den medikamentelle behandlingen på symptomene varierer med bl.a. kortere varighet av den enkelte dose eller «on-off» fenomen, dvs. brå og ofte uforutsigelige endringer i sykdomsstatus. Fra en tilstand med overdoseringssymptomer og fri bevegelighet, kan pasienten brått bli en uttalt parkinsonpasient som f.eks. ikke kan røre seg. Dette kan føre til misforståelser idet omgivelsene kan tro at pasienten simulerer.

Diagnostikk

Diagnosen bør stilles av nevrolog, og selv da kan diagnosen være ukorrekt i opptil 25 % av tilfellene. To av de fire hovedsymptomene må påvises før diagnosen Parkinsons sykdom kan stilles: Akinesi/bradykinesi, rigiditet, tremor og postural instabilitet. God og vedvarende effekt av levodopa, ev. apomorfininjeksjon taler for PS.

Positronemisjonstomografiske- og singelfotonemisjonstomografiske undersøkelser (PET og SPECT) kan i vanskelige diagnostiske og behandlingsmessige situasjoner medvirke til å sikre den kliniske diagnosen. SPECT til diagnostisk bruk er tilgjengelig ved en del større sykehus. Noen biologisk markør finnes foreløpig ikke. Genfeil i kromosom 4 er påvist i noen familier med familiær PS. Genforskningen har i de senere årene vist at enkelte gener i andre kromosomer er av betydning for utviklingen av sykdommen.

Behandling

Bare pasienter med Parkinsons sykdom vil ha vesentlig effekt av antiparkinsonmidler. All medisinsk behandling er symptomatisk, og det er ikke definitivt dokumentert at den hindrer sykdomsprogresjonen. Den medisinske behandlingen starter når pasienten har behov for den. Det er ønskelig at nevrolog starter behandlingen og følger opp pasienten. Det er sjelden aktuelt å gi parkinsonmidler til fertile kvinner.

Effekten avtar oftest ved årelang behandling etter hvert som sykdommen skrider frem. Det oppstår forskjellige langtidsbivirkninger, mer eller mindre uttalt svikt av hver enkelt legemiddeldose og psykiske bivirkninger bl.a. tretthet en tid etter inntak av legemiddel.

NB! Alle parkinsonmidler kan gi tretthet i kortere eller lengre tid etter inntaket. Dette gjelder særlig for eldre pasienter og ved mer fremskreden sykdom. Det er viktig å informere pasienten om denne mulige bivirkningen. Cave bilkjøring og arbeid med verktøy og maskiner som krever årvåkenhet. (Dosering av de ulike legemidlene, se  L6.3 Antiparkinsonmidler.)

Levodopa og dopaminagonistene er de mest effektive legemidlene ved PS. Det finnes per i dag ikke noe klart svar på om man skal starte behandlingen med levodopa eller dopaminagonist. Til eldre PS-pasienter som trenger rask og effektiv behandling, vil mange nevrologer starte med levodopa. Til yngre PS-pasienter vil mange starte med dopaminagonist og etter hvert ev. gi tillegg av levodopa.

1. Levodopa gis alltid i kombinasjon med dekarboksylasehemmer og er den initialt mest effektive behandlingen. Responsen på levodopa er vanligvis god gjennom flere år (vanligvis minst 3-5), avhengig av sykdomsprogresjonen. Langtidsbehandling pleier å by på problemer etter hvert. Det første som melder seg er at hver dose varer for kort, og da kan depotpreparater være gunstige. I fremskredne tilfeller kan det bli aktuelt å gi hyppige små doser av standard eller hurtigvirkende levodopapreparater.
   I mange tilfeller vil levodopaeffekten bli jevnere og vare lenger ved samtidig inntak av en COMT-hemmer eller tillegg av en dopaminagonist.
   Hvis tremor er det dominerende symptomet, kan levodopaeffekten være beskjeden. Dopaminagonister har oftest bedre effekt på symptomet tremor.
   
2. Katekol-O-metyltransferasehemmere (COMT-hemmere). Entakapon og tolkapon er reversible COMT-hemmere. De skal bare brukes i kombinasjon med levodopa-dekarboksylasehemmer hos pasienter med fluktuerende PS som ikke stabiliseres ved standard behandling. COMT-hemmere øker effekten av levodopa og reduksjon av levodopadosen må vurderes.
   
   1. Entakapon virker fortrinnsvis perifert. Nedbrytningen av levodopa perifert hemmes slik at mer blir tilgjengelig for CNS. Entakapon må tas sammen med et vanlig levodopapreparat (dvs. ikke depotpreparat).
      
   2. Tolkapon virker også sentralt og gir økt effekt (økt konsentrasjon) av frigjort dopamin i den synaptiske spalte ved å hemme nedbrytingen. (Tolkapon er midlertidig suspendert, se  +. Fås etter spesiell søknad, se  +.)
      Det er risiko for alvorlig leverskade med tolkapon, og behandling skal startes og kontrolleres av nevrolog. Før oppstart skal leverprøver være normale. Det tas: ALAT, ASAT, bilirubin, albumin og gamma-GT. ALAT, ASAT skal kontrolleres hver annen uke de første 12 månedene og deretter hver fjerde uke. Hvis ALAT klart overskrider øvre referanseverdi i gjentatte (1-2) prøver, må tolkapon seponeres gradvis over en ukes tid, med en samtidig gradvis økning av levodopa-dekarboksylasehemmer til den dosen som ble gitt før tolkaponbehandlingen startet.
      
   Bivirkninger ved bruk av levodopa og COMT-hemmere er ellers generelt de samme som man ser ved levodopa og levodopaoverdosering. (Se L6  +.) Tolkapon kan farge urinen gul og entakapon rødbrun uten at det har noen klinisk signifikans.
   
3. MAO-B-hemmer. Selegilin (MAO-B-hemmer) er egnet å kombinere med levodopa da det bl.a. hemmer nedbrytningen av dopamin i hjernen. Effekten av levodopa kan forlenges og forsterkes. Senere års studier kan tyde på at selegilin til en viss grad kan forsinke sykdomsprogresjonen.
   
4. Dopaminagonister. Bromokriptin og kabergolin er i motsetning til pramipeksol, ropinirol og quinagolid ergolinderivater. (Quinagolid er ikke godkjent for bruk ved Parkinsons sykdom.) Dopaminagonister anbefales brukt i tillegg til levodopa-dekarboksylasehemmer når pasienten ikke blir stabilisert på levodopa-dekarboksylasehemmer alene, spesielt hos pasienter med «end-of-dose»-fluktuasjoner. Dopaminagonistene har noe ulik profil når det gjelder effekten på de ulike reseptorer i striatum. Hvis en dopaminagonist ikke har den ønskede effekt, kan det være aktuelt å prøve en annen. Skifte av dopaminagonister bør forestås av nevrolog etter produsentens retningslinjer.
   I utlandet brukes ikke-ergolinene (pramipeksol, ropinirol) også som monoterapi ved nyoppdaget PS. Ropinirol er godkjent for monoterapi også i Norge. Da kan bruken av levodopa utsettes, noe som kan være viktig om det viser seg at nye dopaminagonister forsinker sykdomsutviklingen. Det er fortsatt uavklart.
   Bivirkningene av dopaminagonistene er ellers prinsipielt de samme som for levodopa; ufrivillige bevegelser sees sjeldnere, mens de psykiske bivirkninger sees noe hyppigere. Opptreden av «on-off» fenomenet sees sjelden med dopaminagonist som monoterapi.
   Ved bruk av pramipeksol og ropinirol er det meldt om plutselig innsettende søvnepisoder. Pasienten må ikke kjøre bil eller delta i andre aktiviteter som krever årvåkenhet. Alkohol og sederende legemidler må unngås. Fenomenet kan synes å skyldes en generell dopaminerg stimulering og ikke bare dopaminagonistene.
   Ved bruk av ergolinene (bromokriptin, kabergolin) er det risiko for utvikling av pleuraeffusjon/fibrose. Dyreforsøk kan tyde på at store doser av enkelte dopaminagonister kan gi retinaskader. I Norge er det gått ut advarsel om dette i forbindelse med pramipeksol, i USA også ropinirol.
   
5. Antikolinergika er i det vesentlige gått ut av bruk. De har svak klinisk effekt på PS og mange bivirkninger, spesielt mentale. De forsinker også ventrikkeltømmingen hvilket er uheldig ved samtidig levodopabehandling. Antikolinergika kan ha sin plass i behandlingen av antipsykotikautløst parkinsonisme ved behandling av psykoser. Se også  T6.4.2.1 Legemiddelutløst parkinsonisme.
   
6. Kirurgi ved PS. Dette bør vurderes hos pasienter med legemiddelrefraktær tremor. Det kan også være et alternativ hos pasienter med god effekt av legemidler, men med hyppige og uforutsigbare svingninger mellom gode og dårlige perioder.
   

Legemiddelomtaler og preparater, se:

 L6.3.4 Antikolinergika.

 L6.3.2.1 Bromokriptin.

 L6.3.2 Dopaminagonister.

 L6.3.3.1 Entakapon.

 L6.3.2.2 Kabergolin.

 L6.3.3 Katekol-O-metyltransferasehemmere.

 L6.3.1.1 Levodopa.

 L6.3.2.3 Pramipeksol.

 L6.3.2.4 Ropinirol.

 L6.3.1.3 Selegilin.

 L6.3.3.2 Tolkapon.

T6.3.2 Korea

Generelt

Koreatiske bevegelser skyldes overaktivitet i dopaminerge nervebaner i basalgangliene. De kan sees ved Huntingtons sykdom (Chorea major), Chorea Sydenham, senil korea, overdosering med levodopa ved Parkinsons sykdom og enkelte andre legemidler (fenytoin, perorale antikonsepsjonsmidler m.fl.). Legemidler som blokkerer dopaminreseptorene eller nedsetter dopaminkonsentrasjonen i basalgangliene, kan ha effekt på symptomene.

T6.3.2.1 Huntingtons sykdom

Etiologi

Huntingtons sykdom (HS) er en dominant arvelig, degenerativ hjernesykdom som rammer begge kjønn. Patologien er særlig lokalisert i visse kortikale og subkortikale områder. Genet for HS er lokalisert til kromosom 4. Det finnes ca. 250 pasienter i Norge med HS og ca. 1000 personer med risiko for å ha arvet genet.

Ved Huntingtons sykdom er det viktig med rådgivning. Henvisning til Smågruppesenteret ved Rikshospitalet anbefales, ev. henvisning til regional medisinsk genetisk avdeling for rådgivningsfunksjon.

Symptomer

Abnorme involuntære bevegelser (koreatiske) og demensutvikling. Debuterer oftest i 30-40 års alder med økende involuntære bevegelser og med mental reduksjon.

Behandling

Vanligvis brukes førstegenerasjons lavdoseantipsykotika som haloperidol som dopaminantagonister. Dosering: Haloperidol: 2-4 mg × 2 med langsom økning til 20-25 mg eller mer daglig.

Ved Huntingtons sykdom benyttes oftest høyere doser enn i psykiatrien. Bivirkninger av midlene kan til en viss grad begrense bruken.

Legemiddelomtaler og preparater, se:

 L5.2 Antipsykotika.

 L5.2.3.3 Haloperidol.

T6.3.2.2 Andre former for korea

• Sydenhams korea. Sees helst hos barn og er meget sjelden, forbigående og godartet. Skyldes streptokokkinfeksjoner. Behandling av infeksjonen er viktigst.
  
• Senil korea er dyskinesier med koreatisk preg som opptrer hos eldre.
  
• Legemiddelindusert korea kan induseres av dopaminerge antiparkinsonmidler særlig levodopa, mindre av dopaminagonister. Disse bivirkninger går tilbake ved nedtrapping av medikasjonen.