T6.1 Epilepsi, feberkramper

T6.1.1 Epilepsi

(Endringer april 2005)

Generelt

Diagnosen epilepsi omfatter flere ulike sykdommer og syndromer hvor gjentatte epileptiske anfall skyldes cerebrale funksjonsforstyrrelser.

Det er en spesialistoppgave å utrede og ev. starte behandling. Oppfølging skjer ofte i samarbeid mellom spesialist i nevrologi eller pediatri og pasientens primærlege. Epilepsi medfører ofte psykososiale problemer. En adekvat epilepsiservice inkluderer både behandling, rådgivning og tilstrekkelig og helhetlig oppfølging. Forløp, prognose, anfallenes utløsende årsaker og døgnvariasjon er ofte avhengig av selve epilepsisyndromet. Personer med epileptiske anfall fyller ikke helsekravene i førerkortforskriftene, men dette kan vurderes etter anfallsfrihet i ett år. Vanskeligheter av pedagogisk/psykologisk art bør utredes og behandles.

Etiologi

Multifaktoriell. Ved idiopatiske former dominerer genetiske årsaker, ved symptomatiske er ulike hjernelidelser bakenforliggende.

Epidemiologi

Insidensen er høyest i tidlig barnealder og i høy alder. Prevalensen ligger på 0,7 %. De fleste nye pasienter med epilepsi (70-80 %) oppnår anfallskontroll, og noen kan etter hvert slutte med behandlingen. I epilepsipopulasjonen akkumuleres pasienter som er vanskelige å behandle, og det antas at under halvparten av disse er helt anfallsfrie. Over 20 % av de som har epilepsi, er psykisk utviklingshemmet. I denne gruppen finner vi mange pasienter med en ukontrollert anfallssituasjon.

Symptomer

• Generalisert epilepsi opptrer med generaliserte anfall uten fokal start eller aura. Anfallene kan manifestere seg med motoriske fenomener (tonisk-kloniske, toniske, atoniske eller myoklone anfall) eller som absenser (tabell 1  +). Prognosen er god for de fleste pasienter med idiopatiske former (ingen hjerneskade), men dårlig for de fleste med symptomatisk generalisert epilepsi (f.eks. infantile spasmer eller Lennox-Gastaut syndrom).
  
• Lokalisasjonsrelatert (partiell) epilepsi opptrer som partielle anfall (tabell 1  +). Symptomene kan være enkle med f.eks. motoriske, sensoriske eller autonome manifestasjoner og bevart bevissthet, eller komplekse med affeksjon av bevisstheten og en rekke forskjellige tilleggssymptomer. Anfallene kan raskt gå over i tonisk-kloniske anfall, slik at hverken pasient eller øyevitner opplever noen fokal start.
  

Diagnostikk

Anamnese og komparentopplysninger er viktige. EEG er alltid indisert, vanligvis også billedfremstilling av hjernen (CT eller MR). Spesialistoppgave.

Behandling

Den medikamentelle behandlingen er delt inn i anfallsforebyggende og anfallskuperende tiltak. (Behandling av serieanfall og status epileptikus se  +.)

Kirurgisk behandling bør vurderes ved lokalisasjonsrelatert epilepsi hvis man ikke oppnår anfallskontroll med legemidler i løpet av de første årene.

Anfallsforebyggende behandling

Behandling med antiepileptika er indisert etter to eller flere uprovoserte anfall, mens enkeltstående krampeanfall utløst av spesielle omstendigheter utenfor fysiologiske rammer (leilighetsanfall) f.eks. abstinenskramper, ikke bør behandles profylaktisk med antiepileptika. (Se  Tabell 1 Medikamentvalg i henhold til anfallstyper..) Behandling kan likevel overveies etter et enkelt spontant anfall dersom risikoen for flere anfall ansees å være stor (f.eks. ved livlig epileptiform aktivitet i EEG). Faktorer som kan ha bidratt til å utløse anfall bør diskuteres med pasienten og om mulig elimineres.

Pasienten skal informeres grundig om behandlingens hensikt, mulige bivirkninger og om hvordan medisinene skal tas. Hvis pasienten ikke blir anfallsfri etter opptrapping av det første legemidlet til optimal plasmakonsentrasjon eller det opptrer plagsomme bivirkninger, anbefales det å forsøke annen monoterapi. Når neste legemiddel er økt til optimal plasmakonsentrasjon, trappes det første ned, ofte først etter at man har vurdert effekten av kombinasjonsbehandling i noen uker. Dersom disse tiltakene heller ikke er vellykket, kan et tredje legemiddel forsøkes, enten i monoterapi eller som tilleggsbehandling (se tabell 1  +).

Ved kombinasjonsbehandling bør det legges vekt på å bruke legemidler med forskjellig virkningsmekanisme og gunstig bivirkningsprofil. Interaksjonsproblematikken kan være kompleks og må vies spesiell oppmerksomhet. Plasmakonsentrasjoner kan være av særlig betydning når antiepileptika kombineres.

Valg av legemiddel

Det var i mange år bred enighet om karbamazepin og valproat som førstevalg ved henholdsvis partielle og generaliserte anfall. Flere nye antiepileptika med ulike egenskaper er markedsført de senere år. Av disse er lamotrigin nå mest brukt. Det har vist tilsvarende effekt som karbamazepin ved nydiagnostisert partiell epilepsi og er også effektivt ved generaliserte anfallsformer, bl.a. ved absenser. Pga. gunstig tolerabilitet og farmakokinetikk brukes nå lamotrigin først hos mange pasienter både ved partielle og generaliserte epilepsier. ( Tabell 1 Medikamentvalg i henhold til anfallstyper..) Okskarbazepin har stort sett tilsvarende effekt som karbamazepin, men har færre interaksjoner og tåles ofte bedre. Gabapentin, pregabalin og vigabatrin er indisert ved lokalisasjonsrelatert epilepsi, mens topiramat, felbamat og levetiracetam også er effektive ved generaliserte epilepsier. Felbamat brukes lite pga. potensielt alvorlige bivirkninger fra beinmarg og lever. Bruken av vigabatrin er nå sterkt begrenset pga. faren for innskrenket synsfelt. Gabapentin og levetiracetam utmerker seg ved at det vanligvis er lite tendens til bivirkninger. Mange av de nye legemidlene har foreløpig ikke funnet sin endelige plass i epilepsibehandlingen. Bivirkningsprofilene gjør at få nye pasienter her i landet nå blir satt på de eldre midlene fenobarbital og fenytoin (metningskinetikk). Det er viktig å kjenne de ulike midlenes farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper godt for å kunne tilpasse behandlingen etter pasientens individuelle behov og toleranse.

Kostnadene ved bruk av de nye preparatene er store, og mulige langtidseffekter og sjeldne komplikasjoner er foreløpig ufullstendig kartlagt for mange av dem. Man avventer flere kontrollerte undersøkelser ved forskjellige epilepsisyndromer og i ulike grupper av pasienter. Ved tilfredsstillende behandlingsresultat er det i dagens situasjon ingen grunn til å skifte regime. Pasienter med ukontrollert anfallssituasjon eller plagsomme bivirkninger bør imidlertid få anledning til å prøve nye legemidler. Dersom ikke balansen mellom effekt og bivirkninger blir klart bedre med nye legemidler, bør man vende tilbake til behandling med de velkjente preparatene. Unødvendig polyterapi må unngås.

De aldersrelaterte epilepsisyndromene, West syndrom (infantile spasmer) og Lennox-Gastaut syndrom, kommer i en særstilling. Anfallskontroll er vanskelig å oppnå. ACTH-(eller glukokortikoid-)behandling har vært brukt ved West syndrom. Mange mener nå at vigabatrin bør være førstevalg. Ved Lennox-Gastaut syndrom er først og fremst legemidler med bredspektret antiepileptisk effekt aktuelle. Valproat har vært førstevalg. Lamotrigin, topiramat og felbamat har alle dokumentert effekt.

De fleste nye pasienter blir anfallsfrie med bare ett legemiddel. Under vedlikeholdsbehandling tilstrebes den lavest mulige dose avpasset etter terapeutisk effekt og bivirkninger. En del pasienter oppnår anfallsfrihet ved lavere plasmakonsentrasjoner enn de anbefalte konsentrasjonsnivåer (se tabell 1 i legemiddelkapitlet  +). Ytterligere doseøkning bør da unngås. Noen pasienter trenger og tåler høyere plasmakonsentrasjoner enn andre. De antatte terapeutiske plasmakonsentrasjonsområdene representerer veiledende områder som gjelder for gjennomsnittet av pasientgruppen og må alltid sees i relasjon til terapeutisk effekt og bivirkninger.

Spesielle problemer

Alle antiepileptika er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men i en stabil behandlingssituasjon er det mulig for mange pasienter igjen å få førerkort og kjøre bil uten trafikkrisiko av legemidlene som sådan.

Doseavhengige bivirkninger kan oppleves selv om plasmakonsentrasjonene ligger innenfor terapeutiske områder og dosene ikke er spesielt høye. Bivirkninger i form av konsentrasjons-, hukommelses- og innlæringsvansker kan ha store konsekvenser for barn og ungdom under utdanning. Eldre pasienter og pasienter med psykisk utviklingshemning eller hjerneskade kan ha særlig nedsatt terskel for sentralnervøse bivirkninger. Hos mennesker med kommunikasjonsproblemer er slike bivirkninger vanskelig å diagnostisere. Komparentopplysninger fra pårørende og/eller omsorgspersoner kan være til stor hjelp.

Enzyminduserende antiepileptika kan nedsette effekten av hormonell antikonsepsjon og kan også bidra til utvikling av beinskjørhet ved å øke nedbrytningen av vitamin D. Enkelte pasienter kan ha behov for tilskudd av vitamin D og kalsium, særlig postmenopausale kvinner.

Graviditet

Bruk av antiepileptika under svangerskap krever særdeles omhyggelig overvåkning fordi pasienten må fortsette behandlingen for å unngå anfall, samtidig som medisineringen må tilpasses for å redusere risikoen for skade på fosteret. Forekomsten av misdannelser er høyere hos barn av mødre som bruker antiepileptika (4-6 %) enn i den generelle befolkningen (2-3 %). Kombinasjon av flere antiepileptika øker risikoen.

Det finnes foreløpig lite informasjon om de nyere antiepileptika. Om mulig bør en bruke monoterapi og tilstrebe lavest mulig dosering og jevnest mulig serumkonsentrasjon. Men det er av største viktighet å opprettholde optimal kontroll av epileptiske anfall.

Den totale plasmakonsentrasjonen av flere antiepileptika kan ha en tendens til å synke i løpet av svangerskapet. Når det gjelder valproat og fenytoin har ikke dette alltid klinisk betydning, da konsentrasjonen av ubundet, virksomt legemiddel ikke nødvendigvis er påvirket i samme grad. Konsentrasjonen av lamotrigin faller ofte betydelig, sannsynligvis pga. økt metabolisme, og verdiene bør følges med kontroller og justering av dosen ved behov. Under graviditet bør behandlingen helst overvåkes av nevrolog. Fødselen bør finne sted på sykehus med tilstrekkelig ekspertise.

Retningslinjer for bruk av antiepileptika under svangerskap og for behandling av kvinner i fertil alder:

• Svangerskap bør være planlagt. Bruk monoterapi med laveste dose som gir anfallskontroll. Forsøk å unngå polyterapi.
  
• Ved bruk av valproat må man være særlig forsiktig med å utsette den gravide for høye plasmakonsentrasjonstopper i første trimester pga. faren for nevralrørsdefekter. Bruk depotpreparat. Prenatal diagnostikk bør tilbys i form av spesiell oppfølging med ultralyd. Hverken valproat eller karbamazepin bør brukes ved familiær forekomst av nevralrørsdefekt.
  
• Vitamintilskudd bør brukes allerede før konsepsjon.
  

Behovet for folsyre og vitaminene D og K, kanskje også for noen av de øvrige vitaminene, kan øke under behandling med antiepileptika. Flere undersøkelser tyder på at folsyretilskudd beskytter fosteret mot nevralrørsdefekter. Det er derfor anbefalt at alle kvinner i fertil alder med epilepsi daglig får multivitaminpreparater som inneholder folsyre. Optimalt folsyretilskudd til denne pasientgruppen er foreløpig vanskelig å fastslå. Anbefalt døgndose av folsyre ved planlagt graviditet og i første trimester er minst 0,4 mg. Det er en økt risiko for nevralrørsdefekter ved bruk av både valproat og karbamazepin; mange mener at man her bør gi 4 mg.

Både moren og barnet bør få vitamin K (fytomenadion) i forbindelse med fødselen for å beskytte mot koagulasjonsforstyrrelser og blødningsrisiko det første døgnet. Ved bruk av enzyminduserende antiepileptika anbefales også tilskudd av vitamin K 10-20 mg daglig siste 4 uker før termin.

Amming

De tradisjonelle antiepileptika slik som fenytoin, karbamazepin og valproat ansees som forenlig med amming. Data er sparsomme på nyere antiepileptika slik som felbamat, gabapentin, topiramat, vigabatrin og pregabalin hos ammende. Forsiktighet bør utvises når mor bruker barbiturater (fenobarbital og primidon), etosuksimid, høye doser klonazepam, felbamat eller lamotrigin. Ved tegn til sedasjon eller dårlig vektøkning uten annen årsak bør barnets plasmanivå kontrolleres, og ammingen ev. reduseres, legges til tidspunkter med lavest mulig nivå i melken eller avbrytes. Hos ammende spedbarn av mødre som bruker levetiracetam er det påvist minimale serumkonsentrasjoner.

Seponering

Spontan remisjon av epilepsi forekommer. Seponering av antiepileptisk medikasjon er en spesialistoppgave (nevrolog/pediater) og bør vurderes i henhold til det aktuelle epilepsisyndromets prognose. Seponering bør vanligvis vurderes etter 2-5 års anfallsfrihet hos pasienter som tidligere har hatt få og lette anfall (tilbakeholdenhet ved juvenil myoklon epilepsi). Seponeringen bør foretas gradvis (gjelder både barn og voksne) over måneder og halvår under ev. kjørekarens og nøye kontroll med hensyn til anfallsresidiv som ofte har store sosiale konsekvenser, særlig hos voksne (førerkort). Anfallsfrie barn bør ofte tilrås seponering etter 2 års anfallsfrihet.

Legemiddelomtaler og preparater, se:

 L6.1 Antiepileptika.

 L4.1.2.2 Folsyre.

 L4.3.2.1 Fytomenadion.

 L23.1 Vitaminer.

*T6.1.1.1 Serieanfall

*Status epilepticus

Generelt

Alle anfallsformer kan opptre i serier eller gå over i status epilepticus.

Symptomer

Vedvarende eller serier av anfall uten at pasienten kommer seg mellom anfallene. Status epilepticus har ofte vært definert som anfallsaktivitet med varighet over 30 minutter. Det er nå foreslått at tilstanden bør betegnes som status allerede når generaliserte tonisk-kloniske anfall har vart lenger enn fem minutter, eller når det har vært to anfall uten restitusjon mellom dem.

Komplikasjoner

Status epilepticus av generaliserte tonisk-kloniske anfall er en livstruende tilstand. Den hissige nevronale aktiviteten kan føre til hjerneødem og celledød, og dette kan medføre permanente cerebrale skader. Ved lang varighet kan det utvikle seg respiratorisk, kardiovaskulær og renal svikt. Når ikke-konvulsive anfall opptrer i serier eller som status, kompromitteres ikke livsviktige funksjoner, men langvarig status av komplekse partielle anfall kan gi varige skader med bl.a. redusert nærhukommelse.

Behandling

Status epilepticus av generaliserte tonisk-kloniske anfall er alvorlig og krever øyeblikkelig behandling og innleggelse i sykehus. Det er viktig å ha en behandlingsplan klar på forhånd; et kortfattet eksempel på en slik er vist i tabell 2  +. Målet er å bryte status så snart som mulig, å avverge utvikling av komplikasjoner og å behandle en ev. bakenforliggende årsak.

Blodprøver for plasmakonsentrasjoner av aktuelle antiepileptika er viktige utgangspunkt for den videre behandling. Sammen med den anfallskuperende behandling kontinueres tidligere profylaktisk legemiddeldosering. Dosen justeres opp ved holdepunkter for utilstrekkelig dose eller sviktende inntak. Karbamazepin kan også administreres som stikkpiller. Valproat kan gis i.v.

1. Anfallskuperende behandling for konvulsiv status epileptikus:
   
   1. Førstebehandling utenfor og ev. i sykehus: Diazepam i.v., ev. rektalt, er førstevalgsmiddel ved akutt behandling av alle former for epileptiske anfall. Dosering:
      
      • Barn: 0,2-0,5 mg/kg
        
      • Voksne: 10-20 mg
        
      Se  Tabell 2 Kortfattet behandlingsplan for konvulsiv status epilepticus .
      Konsentrasjonen av diazepam i hjerne faller raskt i løpet av 15-30 minutter og anfallsresidiv opptrer ofte. Gjentatt dose kan gis etter 10-20 minutter. Respirasjon og sirkulasjon må overvåkes under transport. Intubasjonsberedskap er nødvendig ved større doser.
      Diazepam gitt i tilstrekkelige mengder vil i de fleste tilfeller ha effekt. Doseringen styres lettest som i.v. injeksjon, men pårørende til pasienter med alvorlig epilepsi bør utstyres med diazepam rektalvæske og instrueres i bruk. Hos noen pasienter med tendens til utvikling av status epilepticus eller serieanfall kan det være aktuelt å gi diazepam rektalt ved vedvarende anfallsaktivitet, f.eks. etter 2-4 minutter eller ved serieanfall. Overdreven og for hyppig bruk må unngås. Klare retningslinjer og individuell veiledning er nødvendig.
      
   2. Videre behandling i sykehus:
      
      • Fosfenytoin: Hvis diazepam svikter og status vedvarer eller residiverer, velges nå vanligvis fosfenytoin som raskt omdannes til fenytoin. Fosfenytoin kan gis som i.v. bolusdose på 15 mg fenytoinnatriumekvivalenter (FNE)/kg med en hastighet på 100-150 mg FNE/minutt. Blodtrykkskontroll er viktig. Særlig forsiktighet må utvises hos eldre. Virkningen inntrer med en viss latens. Behandlingen kombineres vanligvis med diazepam inntil effekt av fenytoin. Lang virkningstid og mindre sedasjon er fordeler ved fenytoinbehandling. NB! Hypotensjon. Arytmi.
        
      • Valproat: Kan vurderes som alternativ ved toleranseproblemer overfor fenytoin (allergi, kardiovaskulære bivirkninger). Hos voksne kan man gi en bolusdose på 900(-1200 mg) over 10 minutter. Etter ytterligere 10 minutter kan det ved behov gis en ny støtdose på 300-900 mg over 10 minutter som kan være etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 100-200 mg/time. Total metningsdose er 25-30 mg/kg. Behandling av status epilepticus med valproat hos barn anbefales foreløpig ikke pga. sparsom dokumentasjon.
        
      • Tiopental: Hvis status ikke er under kontroll 20 minutter etter avsluttet injeksjon av fenytoin eller valproat, må behandling med barbiturater overveies (se tabell 2  +). I sykehus velges vanligvis tiopentalnarkose. Dersom tilstanden har vart lenge og behandling med diazepam er mislykket, kan det ved ankomst til sykehus være aktuelt å gå direkte til narkose.
        Tiopental gis i.v. Initial bolusinjeksjon 3-5 mg/kg kroppsvekt. Infusjon kan fortsettes med 3-5 mg/kg/time. Intensivovervåkning. Kunstig ventilasjon! Behandlingen kan om nødvendig fortsette i 24-72 timer under fortsatt intensivovervåkning. Høyere doser inntil EEG «burst suppression» kan være nødvendig for å stoppe den epileptiske aktiviteten i hjernen. Pasientene må overvåkes med henblikk på utvikling av hjerneødem, og behandling med mannitolinfusjon for å senke hjernetrykket kan være aktuelt. Noen bruker propofol eller fenobarbital som et alternativ til tiopental (se  Tabell 2 Kortfattet behandlingsplan for konvulsiv status epilepticus ).
        

Legemiddelomtaler og preparater, se:

 L6.1 Antiepileptika.

 L5.1.1.2 Diazepam.

 L6.1.3.1 Fenobarbital.

 L6.1.2.1 Fenytoin.

 L6.1.2.2 Fosfenytoin

 L6.1.4.1 Karbamazepin.

 L23.8.4.2 Mannitol.

 L22.3.1.3 Propofol.

 L22.3.1.1.1 Tiopental.

 L6.1.5.7 Valproat.

T6.1.2 Feberkramper

Generelt

Feberkramper opptrer ved stigende feber uten holdepunkter for intrakraniell infeksjon. Tilstanden rammer opp mot 4 % av alle barn opp til 5 år. Anfallene opptrer sjelden før 6 måneder, hyppigst i alderen 1-2 år. 30-40 % av barn som har hatt ett anfall, får residiv ved senere feberepisoder. Ukompliserte feberkramper har vanligvis god prognose. Hos enkelte kan imidlertid feberutløste kramper være første tegn til epilepsi. Risikoen for gjentatte feberkramper er størst ved tidlig debut (under 1 års alder), feberkramper eller epilepsi i familien og ved kompliserte anfall. Ved kompliserte anfall (se nedenfor), utviklingsforstyrrelse eller patologiske funn ved nevrologisk status, er det større sannsynlighet for senere epilepsi. Risikoen for at det foreligger epilepsi er også større når det tilsammen har vært minst tre anfall, eller det er epilepsi i familien.

Etiologi

Genetiske faktorer er av stor betydning. Tilstanden kan oppfattes som en aldersavhengig cerebral reaksjon på raskt stigende temperatur.

Symptomer

Vanligvis generaliserte tonisk-kloniske kramper. De varer som oftest under 1-2 minutter, sjelden mer enn 15 minutter. Vi skiller mellom to typer feberkramper. De enkle opptrer isolert og er kortvarige. Kriteriene for kompliserte anfall er varighet lenger enn 15 minutter, flere anfall i løpet av 24 timer og fokale trekk.

Diagnostikk

Intrakraniell infeksjon må utelukkes. Pasienter som har to eller flere risikofaktorer for epilepsi (se ovenfor) bør utredes av spesialist (med bl.a. EEG) med henblikk på om det kan foreligge en bakenforliggende epilepsi som gir behov for behandling.

Behandling

Sørg for frie luftveier og at barnet ikke har for mye klær på eller over seg. Romtemperatur: 15-16 °C. Paracetamol bør brukes som antipyretikum.

Anfall over 4 minutter kuperes med diazepam rektalt 0,3-0,5 mg/kg kroppsvekt. Kan gjentas etter 10-15 minutter, maksimumdose 1 mg/kg. Tilgrunnliggende infeksjon behandles etter vanlige retningslinjer.

Profylakse

Foreldrene må instrueres om tiltak som motvirker unødig temperaturstigning (senket romtemperatur, avkledning) samt om febernedsettende behandling med paracetamol. (Effekten av paracetamol og andre antipyretika er kortvarig. Ny temperaturstigning kan også provosere feberkramper.) For å kunne kupere mulige senere feberkrampeanfall, bør de utstyres med diazepam klyster (rektalvæske) og instrueres i bruken av denne. Her i landet har man gått bort fra profylaktisk antiepileptisk behandling ved feberkramper, da nytteverdien sjelden vil overgå risikoen for bivirkninger med mulige konsekvenser for barnets utvikling.

Informasjon

Feberkramper er vanligvis en godartet, selvbegrensende tilstand. Det er viktig å berolige foreldrene med at tilstanden som regel ikke er farlig.

Legemiddelomtaler og preparater, se:

 L5.1.1.2 Diazepam.

 L20.2.1.1 Paracetamol/propacetamol.