T2.1 Om medikamentell behandling av kreft

Generelt

Medikamentell behandling omfatter cytostatisk kjemoterapi eller endokrin behandling og, i enkelte tilfeller, immunmodulerende terapi, cytokiner eller legemidler rettet mot vekstregulerende mekanismer. For en begrenset gruppe av kreftsykdommer gir effektiv legemiddelbehandling muligheter for helbredelse, men for det store flertall (ca. 85 %) har den et palliativt siktemål. Medikamentell behandling er ved mange kreftformer vel etablert, mens den ved andre fortsatt er under utprøving. Utenfor kliniske studier må behandlingen ikke gis uten tilstrekkelig dokumentasjon som viser at den er til nytte.

For all behandling gjelder at komplisert og intensiv kombinasjonskjemoterapi skal startes og styres av spesialavdeling eller spesialist. Når pasientens reaksjoner er iakttatt og doseringen er fastlagt, kan ofte en del av den videre kjemoterapi skje ved lokalt sykehus, i nært samarbeid med den avdeling som startet behandlingen. Enklere cytostatisk og endokrin behandling kan startes opp etter gjeldende retningslinjer ved lokalt sykehus (sjeldnere hos primærlege) som har erfaring med behandlingen og de komplikasjoner og bivirkninger som kan oppstå.

Behandling av barn har vist oppmuntrende resultater. Fordi kreft hos barn er sjelden og erfaringene baseres på få pasienter ved hvert behandlingssenter, er det et utstrakt internasjonalt samarbeid. Alle barn med kreft utredes og behandles i henhold til nordiske eller internasjonale behandlingsprotokoller. De fleste behandlingsoppleggene er meget intensive og krever spesialkompetanse. Behandlingsprotokollene inneholder som oftest 4-8 forskjellige cytostatika som gis i forskjellige kombinasjoner, og i mange situasjoner brukes svært høye doser.

T2.1.1 Prinsipper for behandlingen

Indikasjonsstilling og behandlingens målsetning

Det er viktig å ha en behandlingsstrategi for hver enkelt pasient, der sannsynlig terapigevinst veies mot ulemper ved behandlingen. Det kan skilles mellom:

1. Kurativ målsetting. Dette gjelder sykdommer hvor det erfaringsmessig er mulig å oppnå helbredelse. Behandlingen vil nesten alltid være meget intens og gis oftest i form av kombinasjonsterapi. Den bør igangsettes så tidlig som mulig etter at diagnosen er stilt. Bivirkninger vil ofte være opp mot grensen for det tolerable.
   
2. Palliativ målsetting. Man tar her sikte på livsforlengelse, remisjon, symptomlindring eller symptomforebygging. Når slik behandling vurderes, må man ta utgangspunkt i dokumentert effekt (livsforlengelse, symptomlindring, symptomutsettelse, livskvalitet og remisjon). Det må legges stor vekt på livskvalitet, allmenntilstand, alder og pasientens innstilling, slik at behandlingens mulige gevinst veies mot risiko for bivirkninger og andre ulemper. I noen tilfeller bør behandlingen starte tidlig, i andre tilfeller vil det være best å vente til det er behov for symptomlindrende kjemoterapi. Behandlingen må ofte justeres underveis og ev. seponeres i lys av effekt og bivirkninger. Hos mange pasienter er det riktig å avstå helt fra å bruke cytostatika.
   
3. Adjuvant kjemoterapi. Her gis medikamentell behandling i tilslutning til hovedbehandlingen, dvs. kirurgi eller stråleterapi. Hensikten er å utrydde mulig gjenværende cancerceller eller forhindre veksten av okkulte mikrometastaser, ev. også å motvirke spredning av tumorceller i tilslutning til selve operasjonen. Effekt av adjuvant kjemoterapi er dokumentert og behandlingen innarbeidet ved cancer mammae og cancer coli.
   

Muligheten for terapeutisk effekt

De ulike krefttyper kan inndeles etter hvilken effekt man kan oppnå av cytostatika ved påviselig sykdom:

1. Sykdommer der cytostatisk terapi kan gi komplett remisjon og helbredelse: Akutt lymfatisk levkemi. Akutt myelogen levkemi hos barn. Hodgkins lymfom og høygradig non-Hodgkin lymfom. Testiscancer. Koriokarsinom hos kvinner. Wilms" tumor. Osteogent sarkom. Bløtdelssarkom hos barn. Ewings sarkom. I noen tilfeller gjelder dette også hepatoblastom, nevroblastom, småcellet lungekarsinom og akutt myelogen levkemi hos voksne.
   
2. Sykdom der cytostatisk terapi ofte kan gi remisjon, symptomlindring og ev. forlenget levetid: Mammacancer. Bløtdelssarkom hos voksne. Myelomatose. Ovarialcancer. Endometrie- og cervixcancer. Urotelialcancer. Kolorektalcancer. Ventrikkelcancer. Cancer i hode- og halsregionen. Bronkialcancer (ikke småcellet). Carcinoid.
   
3. Sykdommer som er lite påvirkelige av cytostatika: Malignt melanom. Prostatacancer. Nyrecancer. Enkelte endokrine cancere (binyre, thyreoidea). Primær lever- og gallegangscancer. Pankreascancer. Hjernesvulster.
   

Endokrin behandling kan gi god respons ved mammacancer, endometriecancer og prostatacancer. Nye legemidler som retter seg spesifikt mot cellulære reguleringsmekanismer, har vist effekt ved enkelte tumorformer.

Grunnlaget for effekt av cytostatika

Cytostatisk terapi tar sikte på å ramme kreftcellene så selektivt som mulig. Dette er vanskelig pga. utilstrekkelige biologiske forskjeller mellom normale og maligne celler.

Praktisk talt alle cytostatika virker sterkest på celler i delingssyklus. De konvensjonelle cytostatika utøver oftest sin effekt ved, direkte eller indirekte, å skade DNA eller mitoseprosessen. Derfor rammes raskt prolifererende vev (både normale og maligne) spesielt sterkt.

I tillegg er det biologiske ulikheter mellom cellene som danner grunnlag for forskjeller i sensitivitet overfor de ulike cytostatika.

Det utvikles i dag en rekke nye midler mot kreft med andre virkningsmekanismer. Med disse stoffene forsøker man å angripe molekyler som er involvert i reguleringen av cellenes vekst, differensiering, evne til overlevelse, motilitet osv., og som i noen tilfeller kan fungere ukontrollert og danne grunnlag for malign vekst. En av faktorene som ser ut til å ha betydning for hvor effektivt et cytostatikum virker på en celle, er hvorvidt cellens egne mekanismer for programmert celledød (apoptose) utløses.

Grunnlaget for effekt av hormoner og hormonantagonister

Celledeling er under hormonell kontroll. Mange celler er helt avhengige av et bestemt hormon for normal vekst og funksjon.

Celler i svulstvev utgått fra kjønnshormonenes målorganer har i mange tilfeller beholdt hormonavhengigheten. Reduksjon av sirkulerende hormon eller blokkering av dets virkninger kan bremse tumorveksten og noen ganger gi betydelig bedring. En forutsetning for effekt av endokrin terapi er at svulstvevet har hormonreseptorer som kan påvirkes. Slik terapi spiller i dag størst rolle ved mammacancer, endometriecancer og prostatacancer.

Glukokortikoidene har kraftig veksthemmende effekt og induserer apoptose i enkelte typer maligne celler, særlig akutte lymfatiske levkemier og maligne lymfomer. I tillegg anvendes glukokortikoidenes symptomatiske effekter mot bl.a. sterke kvalmereaksjoner, hjerneødem med økt intrakranielt trykk, kompresjon av medulla spinalis og nerverøtter, enkelte tilfeller av betennelsesreaksjoner, hyperkalsemi, og ved kreftindusert anoreksi.

T2.1.2 Bivirkninger av cytostatika

Fordi kjemoterapi har utilstrekkelig selektiv effekt på maligne celler, må behandlingen ofte gjennomføres så intensivt som mulig. Bivirkninger, til dels alvorlige, vil derfor vanligvis oppstå. Disse vil generelt være terapibegrensende, og optimal behandling er i høy grad avhengig av hvor godt bivirkningene kontrolleres og tolereres. Toksisitet må veies mot de resultater en kan vente av behandlingen.

Mange av bivirkningene er felles for de fleste cytostatika. Vev med hurtig proliferasjon er spesielt sårbare, særlig beinmarg, gastrointestinalepitelet, testis og hårfollikler. Men legemidlene har likevel forskjellig bivirkningsprofil og noen har spesiell organtoksisitet. De dominerende bivirkningene for hvert enkelt stoff er angitt i legemiddelomtalene.

Gastrointestinale bivirkninger

Disse er meget vanlige og kommer gjerne tidlig.

Kvalme og brekninger er hyppig og ofte uttalt, særlig ved høydoseregimer. Denne bivirkningen oppleves av mange pasienter som den største påkjenningen ved behandlingen. Den kommer som regel umiddelbart eller noen få timer etter behandlingen. Mange cytostatika kan gi kvalme og brekninger, avhengig av dose. Men det er stor forskjell på legemidlene. Platinum- og antracyklinpreparater er blant de mest kvalmeutløsende. Reaksjonene utløses dels fra gastrointestinaltractus via brekningssenteret, dels ved en direkte sentralnervøs effekt (kjemoreseptortriggersonen). Betingete reflekser, angst og smerter bidrar ofte til å forsterke kvalmen. Omhyggelig profylakse og adekvat antiemetisk terapi, samt en trygg atmosfære er spesielt viktig (se  T2.1.5 Behandling av kvalme og brekninger og  T21.1.2.1 Kvalme og oppkast).

Mukosareaksjoner med stomatitt, glossitt og øsofagitt er til stor plage for mange pasienter, og kan sammen med anoreksien også svekke ernærings- og allmenntilstanden. God pleie er viktig (se  +). Diaré er vanlig, og blødninger forekommer. Vinkaalkaloidene kan ved å skade autonome nerver gi obstipasjon og kolikk, og i sjeldnere tilfelle paralytisk ileus.

Beinmarg

Beinmargstoksisitet er ofte den behandlingsbegrensende bivirkning og kan være fatal. Den forekommer ved de fleste cytostatika og er doseavhengig. Viktige unntak er vinkristin og bleomycin. Ved intensiv kjemoterapi ved enkelte kreftformer som akutt levkemi, er en kraftig beinmargssuppresjon helt nødvendig for at behandlingen skal virke.

Mest utsatt for alvorlig myelosuppresjon er gamle pasienter, pasienter som har fått strålebehandling mot større beinmargsområder og pasienter med beinmargsinfiltrasjon. Skadene leder til granulocytopeni (som regel det alvorligste), trombocytopeni (mest uttalt etter nitrosoureaforbindelsene) og anemi. Granulocytopenien er en av årsakene til den økte infeksjonstendensen hos disse pasientene. Beinmargssuppresjon inntrer på ulike tidspunkt etter behandlingsstart, avhengig av legemiddel, dose og pasientens toleranse. Laveste tall for hvite blodceller sees oftest 10-12 dager etter behandling. Spesielt sen beinmargsdepresjon (mest uttalt etter 4 uker) sees ved nitrosoureastoffer, mitomycin og prokarbazin.

Kontroll av blodbildet er en essensiell del av overvåkingen under cytostatisk terapi ( +). Filgrastim og lenograstim (G-CSF) er godkjent til bruk for å motvirke alvorlig nøytropeni og infeksjonsrisiko hos utvalgte pasienter ved spesielle regimer, men den dokumenterte effekten på pasientenes overlevelse er mangelfull. Midlene er kostbare og skal bare brukes på meget strenge indikasjoner.

Infeksjoner

Infeksjoner er hyppige hos enkelte grupper kreftpasienter, spesielt hos dem som får intensiv behandling. Praktisk talt alle typer infeksjoner kan forekomme. Hyppigst er infeksjoner i lunge- og urinveier, samt sepsis, med eller uten bakterieoppvekst. Bakterielle infeksjoner er dominerende, men også mer opportunistiske infeksjoner med bl.a. cytomegalovirus, pneumocystis carinii og ulike typer soppinfeksjoner forekommer. Ved infeksjoner er adekvate prøver og hurtig innsatt behandling nøvendig.

Hår og hud

Alopeci, pga. effekt på hårfolliklenes celleproliferasjon, er hyppig, men vanligvis reversibel. Håravfall sees særlig etter cyklofosfamid, vinkristin, cisplatin og doksorubicin.

Flere typer hudforandringer kan forekomme, hyppigst etter høyere doser bleomycin. Fluorouracil og folinat i kombinasjon gir hos enkelte sår og tørr hud i håndflater og på fotsåler, særlig ved lengre tids behandling.

Nervesystemet

Vinkaalkaloidene (særlig vinkristin), taxaner, cisplatin og oxaliplatin er nevrotoksiske. Vanligst er en gradvis progredierende perifer nevropati, også med lesjoner av autonome nerver. Nevropatien er oftest reversibel. Sentralnervøs affeksjon er sjelden. For oxaliplatin er akutte nevrologiske symptomer vanlige og perifer nevropati kumulativt dosebegrensende.

Metotreksat, intrakranielt eller systemisk i høye doser over lang tid hos barn, kan gi forskjellige symptomer på cerebral affeksjon (kramper, pareser). Disse er som regel reversible, og det er sjelden man ser varige følgetilstander eller varige forandringer på cerebral MR. Høye doser fluorouracil og cytarabin kan gi et cerebellarsyndrom med ataksi. Ved cytarabin er dette ikke alltid reversibelt. Ifosfamid kan også gi encefalopati. Stråling kan forsterke cytostatikaindusert cerebral affeksjon.

Lever

Metotreksat kan gi akutt (oftest reversibel) leveraffeksjon ved høydosebehandling, men kan også fremkalle leverfibrose eller kirrhose ved langtidsterapi selv med relativt små doser. Parenkymale leverskader kan også sees som følge av andre cytostatika, bl.a. merkaptopurin, azatioprin.

Nyrer og urinveier

Metotreksat kan gi nyreskade. Dette kan forebygges ved ekstra væsketilførsel og alkalisering av urinen. Serumkreatinin måles, ev. beregnes kreatininclearance i henhold til protokoll. Også andre cytostatika har betydelig nefrotoksisitet, bl.a. cisplatin, sjeldnere nitrosoureastoffene og høye doser av cyklofosfamid, melfalan og mitomycin. Tilstrekkelig mengde intravenøs væske før, under og etter kur er også viktig her.

Cyklofosfamid og ifosfamid er urinveistoksisk i store doser og gir ofte steril hemoragisk cystitt. Dette kan som regel motvirkes ved adekvat hydrering og bruk av mesna (antidot).

Hjerte

Den kumulative kardiotoksiske effekten av doksorubicin og daunorubicin er ofte den behandlingsbegrensende bivirkning for disse stoffene. Risikoen kan reduseres betydelig om totaldosen holdes under 550 mg/m² (750 mg/m² ved lavdosert palliativ doksorubicinbehandling og 450 mg/m² hos barn). Den kritiske totaldosen vil imidlertid være lavere hvis pasienten har fått stråleterapi mot mediastinum. Epirubicin hevdes å være mindre kardiotoksisk i ekvipotente doser, men dette er ikke godt dokumentert. Også mitoksantron kan være kardiotoksisk. Myokardaffeksjon (og ev. utvikling av hjertesvikt) er også observert ved bruk av andre cytostatika, bl.a. med høye doser cyklofosfamid eller fluorouracil.

Lunger

Interstitiell pneumonitt, ev. infiltratdannelse og lungefibrose, kan oppstå som følge av behandling med flere cytostatika. Følsomheten varierer sterkt, og risikoen øker bl.a. etter anvendelse av strålebehandling. Problemet sees ved bleomycin, hvor effekten kan være fatal. Kumulativ totaldose skal ikke overstige 400 000 IE. Diverse andre cytostatika, bl.a. alkylerende stoffer, mitomycin og metotreksat, kan også være lungetoksisk. Symptomene er hoste og varierende grad av lungesvikt med dyspné. Røntgenologisk er funnene ofte sparsomme i tidlige stadier, mens lungeinfiltratene kan by på differensialdiagnostiske problemer (metastaser, infeksiøse komplikasjoner, strålereaksjoner).

Gonadene

• Spermatogenesen er meget følsom for cytostatika. Effekten av alkylerende stoffer er best dokumentert. I lave doser gir disse en kraftig, men som regel reversibel oligospermi. Ved høyere dosering ser det ut til at aplasien av germinalepitelet ofte er irreversibel. Ved enkelte cytostatikakurer (f.eks. behandling med klorambucil, vinblastin, prokarbazin og prednisolon (LVPP) for Hodgkins sykdom) er azoospermi varig hos nærmere 90 %. Men etter andre kombinasjonskurer restitueres spermatogenesen hos de fleste av pasientene (f.eks. ved vanlige regimer ved testiscancer). Det er mindre affeksjon av potens og libido. Yngre pasienter bør gjøres oppmerksom på muligheten for kryopreservering av sæd, men ofte er sædkvaliteten allerede redusert pga. sykdommen før kjemoterapi er igangsatt.
  
• Anovulasjon og amenoré forekommer meget hyppig under cytostatikaterapi. Dessuten er persisterende gonadedysfunksjon og infertilitet ikke uvanlig etter gjennomgått behandling, særlig hos personer som er over 30 år når behandlingen starter. Mange av disse pasientene får også tidlig menopause.
  
• Behandling av barn: Det ser ut til at varige skader av forplantningsfunksjonene kan unngås. Dette er best dokumentert for piker, som vanligvis får normal menarke, ovarialfunksjon og fertilitet og har født friske barn. Men det synes også som germinalepitelet er mer resistent hos prepubertale gutter enn hos voksne menn.
  

Fosterpåvirkning

Cytostatika i de doser som brukes i cancerbehandlinger er skadelige for fosteret, særlig i 1. trimester. Det er beskrevet flere typer misdannelser, foruten intrauterin vekstreduksjon og abort. I dyreforsøk har alle undersøkte cytostatika vist seg å være teratogene. Hvor stor risiko de ulike cytostatika (og kombinasjoner av disse) representerer, er vanskelig å avgjøre, fordi det er relativt få gravide kvinner som er behandlet med disse legemidlene. Ved behandling i 2. og 3. trimester er risikoen mindre, og det ser ut til at de fleste kvinner da føder velskapte barn. Imidlertid foreligger det hyppig intrauterin vekstretardasjon, prematuritet og beinmargsdepresjon, og man kan ikke se bort fra muligheten for at det kan oppstå skader som er vanskelige å diagnostisere.

Prinsipielt skal cytostatika ikke gis til gravide, spesielt ikke i første trimester. Hvis en gravid kvinne trenger slik behandling, er dette abortindikasjon i første trimester. Senere i svangerskapet må det foretas en individuell avveining av mulig terapeutisk gevinst mot risikoen for skadelig virkning på fosteret.

Risiko for teratogen effekt er sannsynligvis mindre ved de lavere doser av cytostatika som benyttes ved immunsuppresjon. Azatioprin er best undersøkt og synes å være forholdsvis trygt. Det er mindre data for immunsuppressiv behandling med andre cytostatika, men siden disse er teratogene i høyere doser bør de unngås helt under svangerskapet.

Cytostatika bør ikke brukes av ammende kvinner.

Vekst og utvikling

Cytostatika vil forbigående hemme barns vekst og utvikling, men bare i unntakstilfelle vil selv langvarig cytostatikabehandling påvirke den endelige slutthøyde i vesentlig grad. Undersøkelser så langt viser at barn etter gjennomgått cytostatikabehandling utvikler seg normalt og har normal vekst.

Karsinogene bivirkninger

Flere cytostatika kan selv være kreftfremkallende. Det er særlig påvist økt frekvens av myelodysplastisk syndrom, akutt myelogen levkemi og blærekreft, men også av andre svulster hos langtidsoverlevende etter cytostatisk terapi for annen malign sykdom. Hyppigst har det dreiet seg om alkylerende stoffer, spesielt brukt over lang tid, ofte kombinert med stråleterapi. Men risikoen gjelder også andre cytostatika/immunsuppressiva. Det er imidlertid generelt en økt kreftrisiko hos dem som har hatt én kreftform.

Risikoen for sekundær malignitetsutvikling er imidlertid ikke så stor at den vanligvis vil telle med når det er spørsmål om å sette i gang en behandling eller ikke. Men muligheten for karsinogen effekt er et ekstra risikomoment ved bruk av cytostatika i behandlingen av ikke-maligne lidelser, og er en grunn til at det må kreves streng indikasjonsstilling.

T2.1.3 Behandlingsopplegg

T2.1.3.1 Gjennomføring og kontroll av cytostatikaterapi

Indikasjonsstilling

Vanligvis kreves en sikker histologisk eller cytologisk malignitetsdiagnose før indikasjonsstilling, valg av regime, tidspunkt for behandlingsstart, intensitet og behandlingens varighet kan vurderes. Sykdommens utbredelse må også kartlegges nøye for å avgjøre om kirurgisk og/eller strålebehandling bør vurderes først.

Når skal kjemoterapi starte? Ved tilstander der cytostatisk behandling kan gi komplett remisjon og ev. helbredelse, skal den medikamentelle behandling generelt starte tidlig. Også ved tumorformer der en har moderat gevinst i form av forlenget levetid og/eller bedring av symptomene, bør en drøfte å starte cytostatisk behandling relativt tidlig. Antatt nytte må veies mot bivirkningene behandlingen kan gi. Ved ikke-kurativ behandling er pasientens livskvalitet en avgjørende faktor. Der kjemoterapi ikke er vist å forlenge livet og bare gir symptomatisk bedring hos et mindretall av pasientene, er det ofte riktig å vente til pasienten får symptomer eller ikke gi kjemoterapi i det hele tatt.

Dosering og gjennomføring

Den lege som starter den cytostatiske behandling, skal legge opp en plan for gjennomføring og kontroll og gi klare retningslinjer for seponering av behandlingen. Pasienten må informeres godt og få mulighet til valg. Det er særdeles viktig at spesialavdeling, lokalsykehus og primærlege samarbeider godt.

Når målet for behandlingen er kurativt, f.eks. ved testikkelkreft, akutt levkemi eller maligne lymfomer, er det viktig at behandlingen starter så snart diagnosen er stilt og sykdomsutbredelsene er kartlagt, og at den gjennomføres med fulle doser. Ved flere kreftformer er det vist at de som har fått optimale doser cytostatika, har bedre prognose enn de som har fått reduserte doser.

Også når hensikten er livsforlengende behandling, bør behandlingen gjennomføres uten dosereduksjon hvis det er mulig.

Ved rent palliativ behandling der det kan oppnås lindring/remisjoner med kortvarig eller usikker livsforlengelse, f.eks. ved cancer mammae eller gastrointestinal cancer, er det vanligvis riktig å gi en forsiktig behandling med lite bivirkninger.

Veiledende dosering er oftest beregnet ut fra hva tidligere ubehandlede pasienter i god allmenntilstand vil tåle når midlet gis alene. Flere faktorer tilsier spesiell forsiktighet i dosering når man starter behandling:

1. Ved kombinasjonskjemoterapi bør dosen av de enkelte legemidler ofte være lavere enn når legemidlet gis alene.
   
2. Tidligere langvarig kjemoterapi, strålebehandling mot store felt som inkluderer aktiv beinmarg, samt beinmargsinfiltrasjon av den maligne sykdom tilsier forsiktigere dosering.
   
3. Nedsatt allmenntilstand, høy alder og nedsatt lever- eller nyrefunksjon kan kreve dosereduksjon.
   
4. Opplysninger om at pasienten tidligere har reagert på strålebehandling eller kjemoterapi med levkopeni eller trombocytopeni, tilsier forsiktigere dosering.
   

Dosejustering

Før de neste kurene doseres, må en ha registrert bivirkninger av foregående kur (kurer). Det er viktig at behandlingen ikke fortsetter uforandret etter at alvorlige bivirkninger eller komplikasjoner har oppstått.

Dosen for neste kur baseres på følgende blodprøver i henhold til aktuell protokoll: Hb, hvite blodceller, ev. granulocytt-tall, trombocytter og for noen cytostatika, kontroll av nyrefunksjonen og ev. lever- og hjertefunksjon. Dosestørrelse og tidspunkt for neste dose avhenger av målsetting og legemiddel.

Ved kurativ behandling vil en gi høyere doser og risikere større bivirkninger enn ved palliativ behandling. For alle kurer bør det foreligge behandlingsprotokoll som angir dosering avhengig av blodprøveresultat. Er man i tvil, skal spesialavdeling som startet behandling, kontaktes. Ved de fleste kurer som anvendes i kurativ behandling gis fulle doser når hvite blodceller er over 2,5-3,0×10⁹/l, granulocytter over 1,5-2,0×10⁹/l og trombocytter over 70-100×10⁹/l. Ved enkelte kurer avvikes det fra disse grensene. Ved lavere verdier bør dosen for enkelte stoffer reduseres eller behandlingen utsettes noen dager i henhold til protokoll (konferer med spesialavdeling). Ved palliativ behandling vil de fleste gi full kur ved hvite blodceller over 3,0×10⁹/l og trombocytter over 100×10⁹/l, men også her kan man tillate lavere grenser ved enkelte regimer.

Ved enkelte kurer angir behandlingsprotokoll regler for dosejustering på grunnlag av nadirverdi, det vil si laveste verdi for hvite blodceller, granulocytter og trombocytter etter forutgående kur. Dersom en finner nadirverdier for hvite blodceller under 1,0-1,5×10⁹/l, granulocytter under 1,0×10⁹/l og trombocytter under 50×10⁹/l, vil en ved de fleste kurer redusere dosene selv om blodverdiene er tilfredsstillende ved start av kur. Ved behandling av barn vil en som oftest utsette neste kur. Bruk av nadirverdi for dosering av cytostatika har størst betydning ved kurativ kjemoterapi. Ved enkelte sykdommer som akutt levkemi tilstrebes et granulocytt-tall på null i nadir-fasen, som gjerne varer 1-2 uker hos disse pasientene.

Disse rådene er generelle. Man må alltid holde seg til anbefalingene i de enkelte behandlingsprotokollene.

Hematopoetiske vekstfaktorer

Slike vekstfaktorer (cytokiner) kan øke granulocytopoesen etter forutgående kjemoterapi og før ny kur. Den hittil mest anvendte faktor er filgrastim (r-metHuG-CSF). Det er ikke avklart hvilke pasienter som vil ha nytte av denne behandlingen, og indikasjonene skal være strenge (se  +). Foreløpig skal slik behandling bare gis ved kjemoterapi i kurativ hensikt hvor behandlingen ellers ikke kan gjennomføres med ønsket doseintensitet på grunn av granulocytopeni og alvorlig infeksjonstendens.

Hvor lenge skal behandlingen vare

Ved kurativ behandling er et viktig prinsipp å gi cytostatisk behandling en tid utover oppnådd klinisk komplett remisjon, fordi det må antas å være tumorvev igjen som klinisk undersøkelse ikke kan avsløre. Ved manglende effekt eller alvorlige bivirkninger skal spesialavdeling kontaktes før behandlingen seponeres.

Ved palliativ behandling må behandlingstiden bestemmes ut fra virkning på sykdom og symptomer, samt ev. bivirkninger. Vanligvis er behandling i minst 2-3 måneder nødvendig før behandlingseffekt kan vurderes. Ved klinisk progresjon skal behandlingen stanses. Livskvaliteten er viktigst! Innlagte pauser i behandlingen kan være en god strategi.

T2.1.3.2 Praktisk bruk av cytostatika

Håndtering

Cytostatika skal håndteres slik at personale og pasienter blir minst mulig utsatt for skadevirkning. Direktoratet for arbeidstilsynet har fastsatt bestemte regler for dette (Håndtering av cytostatika). Tillaging og opptrekk skal skje i eget rom og ved en arbeidsbenk med avtrekk slik at personalet er beskyttet mot damper og sprut. Personalet må bruke engangshansker og munnbind av god kvalitet. Unngå søling av medikament på hud. Gravide skal ikke tilberede cytostatika. Avfall plasseres i egne beholdere.

Forholdsregler ved intravenøs infusjon

Hos barn og noen ganger hos voksne anvendes sentralt venekateter for infusjon av cytostatika. For øvrig brukes perifer vene.

Enkelte cytostatika er sterkt lokalirriterende og kan gi svære nekroser dersom stoffet kommer ekstravasalt. Følgende retningslinjer anbefales for infusjon av doksorubicin, epirubicin, daunorubicin, idarubicin, daktinomycin, mitomycin, vinkristin, vinblastin, dakarbazin, amsakrin:

1. Velg storkalibret, ikke leddnær vene.
   
2. Bruk perifer venekanyle (i plast).
   
3. Kontroller at infusjon med fysiologisk saltvann eller glukose løper fritt.
   
4. Det enkelte cytostatikum, løst i saltvann eller glukoseløsning i en plastbag, infunderes i angitt volum og hastighet ved tilkopling til den løpende infusjonen. Deretter infunderes saltvann igjen. Oftest er et Y-sett eller quatrosett (4-armet sett) mest hensiktsmessig å bruke. Ev. kan man injisere i gummimuffen av slangen (tynn kanyle). Injeksjon skal ikke skje i toppventilen på venekanylen. Man må hele tiden kontrollere at infusjonen løper fritt. Hvis pasienten klager over smerter på infusjonsstedet, må infusjonen øyeblikkelig avbrytes.
   

Forholdsregler ved ekstravasal infusjon av et vevsnekrotiserende cytostatikum

Infusjonen avbrytes øyeblikkelig. Restinnholdet i kanylen aspireres og venflonen fjernes. Affisert kroppsdel holdes høyt. Isomslag legges på snarest mulig, og man lar det ligge i ca. 20 minutter hver time i løpet av det neste døgnet. For vinkaalkaloidene anvendes ikke isomslag, men hyaluronidase lokalt og ev. svak varme. Pasienten skal vurderes av kirurg med henblikk på kirurgisk revisjon ved progredierende nekrose av hud og underhud. Plastisk kirurgisk rekonstruksjon kan bli nødvendig. Det er viktig at pasienten får fysioterapi for å hindre kontrakturdannelse tidlig i forløpet etter at den akutte reaksjon er overstått.

T2.1.4 Høydosebehandling med stamcellestøtte

Beinmargstoksisitet er oftest dosebegrensende for cytostatika- og strålebehandling. Ved å tilføre hematopoetiske stamceller og progenitorceller (mer modne forstadier) etter høydose kjemo- og radioterapi kan behandlingsintensiteten økes, fordi beinmargstoksisitet da ikke er dosebegrensende. Man kan benytte hematopoetiske stamceller fra beinmarg eller celler høstet i perifert blod (PBPC) etter mobilisering fra beinmarg ved hjelp av cytokiner (oftest G-CSF eller GM-CSF) i kombinasjon med cytostatika. Disse cellepopulasjonene inneholder foruten stamceller også progenitorceller som er viktige for rekonstitusjon av trombocytter, granulocytter og immunkompetente celler etter myelosuppressiv/-ablativ behandling. Stamceller høstet i perifert blod (PBPC) har nå i stor grad erstattet bruk av beinmarg. Stamceller (ev. beinmarg) kan transplanteres fra et individ til et annet HLA-forlikelig individ (allogen transplantasjon), eller et individ kan få reinfundert egne celler (autolog transplantasjon) etter gjennomført myelosuppressiv/-ablativ behandling. Allogen transplantasjon benyttes ved tilstander hvor det er holdepunkter for at pasientens egne hematopoetiske stamceller kan være malignt transformert eller tilblandet maligne celler fra andre vev. Ved en vellykket transplantasjon etablerer transplantatet lymfohematopoese hos mottakeren.

• Høydosebehandling med allogen stamcelletransplantasjon en etablert behandling som kan gi helbredelse ved enkelte former for akutt levkemi (ALL og AML) og kronisk myelogen levkemi hos yngre pasienter. Slik behandling er også aktuell ved myelodysplastisk syndrom, alvorlig aplastisk anemi, myelomatose og enkelte sjeldne tilstander. Ved kronisk lymfatisk levkemi er nytten av allogen stamcelletransplantasjon foreløpig uavklart.
  
• Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) er etablert ved enkelte former av malignt lymfom og ved myelomatose. Dette gjelder også barn. HMAS er under utprøving ved enkelte andre kreftformer.
  

T2.1.5 Behandling av kvalme og brekninger

Antiemetisk behandling av pasienter som får cytostatika er svært viktig både for å hjelpe pasienten subjektivt og for å kunne gjennomføre kjemoterapien effektivt.

De aller fleste cytostatika gir kvalme og brekningstendens. Men graden og tidsforløpet for den emetiske virkningen varierer for de forskjellige stoffene. Problemet er størst ved høydosert intens kjemoterapi og øker ved kombinasjon av flere legemidler. Plagsomme kvalmereaksjoner kan også komme ved moderate doser.

• Spesielt sterk emetisk effekt har: Cisplatin, dakarbazin og doksorubicin (bortsett fra ved lavdosebehandling). I høye doser: Cyklofosfamid, ifosfamid, cytarabin og karboplatin. I kombinasjonsregimer vil også flere andre cytostatika være betydelig kvalmefremkallende.
  
• Middels sterk emetisk effekt har f.eks. taxaner (paklitaxel, docetaxel), cyklofosfamid (ofte langsomt innsettende og protrahert effekt), irinotekan og nitrosoureaforbindelser.
  
• Relativt lite uttalt emetisk effekt har f.eks. fluorouracil, metotreksat (dog sterkt kvalmefremkallende ved høydosebehandling), klorambucil (i vanlige doser), bleomycin, vinkaalkaloidene og etoposid.
  

Viktige prinsipper

• Det er viktig å berolige og inngi trygghet. Informer om behandlingen, risikoen for kvalme og om antiemetisk profylakse og behandling som vil bli gitt. Gi ev. angstdempende midler. Det er svært viktig å benytte seg av placeboeffekten. Pasienten bør derfor informeres om det aktuelle legemidlets effektivitet og at det er det beste i den aktuelle situasjonen.
  
• Start allerede fra første cytostatikakur med optimal antiemetisk terapi for å forsøke å motvirke den forsterkningen av kvalmereaksjonen som ofte skjer ved fornyede kurer (angst, betingete reflekser).
  
• Velg på forhånd type kvalmebehandling (legemidler, dosering, varighet osv.) etter hvor sterkt kvalmefremkallende det aktuelle cytostatikaregimet erfaringsmessig er.
  
• Start antiemetisk behandling før cytostatikakuren gis (1-2 timer før; ev. kort tid før ved intravenøs administrasjon av antiemetikum).
  
• Er pasienten allerede kvalm, gis legemidlene parenteralt eller rektalt.
  

Antiemetiske midler

• Serotoninantagonistene (ondansetron, granisetron, tropisetron). Disse har sterk antiemetisk effekt og er best ved den initiale kvalmen. Medikamentene bør være førstevalg ved relativt høyemetogen kjemoterapi og andre tilfeller der man ikke kommer til målet ved mer konvensjonell antiemetisk terapi. Detaljer om dosering og antiemetiske behandlingsregimer er gitt nedenfor.
  
• Metoklopramid: Dette er et effektivt antiemetikum, virker sentralt og på gastrointestinal motilitet. Det må tilføres med korte intervaller pga. kort plasmahalveringstid. Bivirkningene, som vanligvis er få ved moderat dosering, kan være meget plagsomme hos yngre pasienter (ekstrapyramidale reaksjoner).
  
• Aprepitant: Dette er et nytt antiemetisk middel (se s.  +), som virker som antagonist på nevrokinin-(NK₁-)reseptorer. Hvilken plass stoffet får i behandlingen er ennå ikke avklart, men det har vist god effekt ved både akutt og forsinket kvalme og er foreløpig lansert for cisplatinindusert kvalme.
  
• Glukokortikoider: Høye doser glukokortikoider (vanligvis deksametason 10-20 mg) har god effekt mot kvalme og brekninger indusert av cytostatika. Glukokortikoider benyttes særlig i kombinasjon med andre antiemetika.
  
• Antipsykotika: Disse har både kvalmestillende og sederende virkning. Mot cytostatikakvalme brukes fortrinnsvis fentiaziner av piperazingruppen (særlig proklorperazin) eller butyrofenoner (haloperidol). Disse har stor tendens til å gi ekstrapyramidale bivirkninger. Ønsker en ekstra kraftig sedativ effekt, anvendes særlig klorpromazin eller levomepromazin.
  
• Benzodiazepiner har i seg selv ingen spesifikk antiemetisk effekt, men er ofte nyttige i kombinasjon med spesifikke antiemetika, spesielt ved betinget kvalme, antakelig ved å dempe angst.
  

Aktuelle opplegg

Kvalmebehandling

1. Sterk kvalme/brekninger (ved høyemetogene flerstoffregimer, spesielt cisplatinholdige): Serotoninantagonister, dosering: Ondansetron 8 mg i.v. eller peroralt før kur, og ev. 8 mg peroralt × 2 etter kur (ev. stikkpiller 16 mg). Granisetron 3 mg i.v. før kur. Tropisetron 5 mg i.v. eller peroralt før kur og ev. en gang i døgnet etter kur. Preparatene kan om nødvendig gis i opp til 1-2 døgn etter kur. I tillegg kan det gis glukokortikoider, 1/2 time før kur, enten 10-20 mg deksametason eller 100 mg metylprednisolon i.v. Det er ikke grunnlag for å gjenta glukokortikoidtilførselen. Et nytt alternativ ved cisplatinindusert kvalme er aprepitant (se  +), brukt i kombinasjon med glukokortikoid og 5-HT₃-reseptorantagonist.
   
2. Moderat kvalme. (Kombinasjoner uten cisplatin, men med f.eks. doksorubicin og/eller cyklofosfamid, taxaner): Serotoninantagonister i samme dosering som ovenfor.
   
3. Lavemetogene kurer. Metoklopramid 20 mg i.v. eller peroralt hver 2.-4. time.
   

Angstdempende behandling

Diazepam bør gis før og under kur til engstelige pasienter og til pasienter med psykogen/betinget kvalme.

Vedlikeholdsbehandling

Dag 2-3, ev. til og med dag 5: Serotoninantagonister f.eks. ondansetron 8 mg peroralt × 2, tropisetron 5 mg daglig eller metoklopramid 10-20 mg × 3-4 peroralt.

Tiltak ved spesielt kraftige brekningsreaksjoner

Oppnås ikke tilfredsstillende effekt av behandling som beskrevet ovenfor, kan en forsøke følgende alternativer:

• Lavpotente antipsykotika (f.eks. klorpromazin 50-100 mg).
  
• Kombinasjon av diverse antiemetika.
  

Bivirkninger og forholdsregler

Metoklopramid (og antipsykotika) gir i høye doser ekstrapyramidale bivirkninger med tremor, uro, rastløshet, akatisi og dystoni. Særlig akutte dystonier kan være dramatiske. Antiparkinsonmidler av antikolinerg type kan dempe reaksjonen, f.eks. biperiden 5-10 mg i.m. eller langsomt i.v. Serotoninantagonistene kan gi hodepine.

Kvalmebehandling hos barn

• Sterk kvalme/brekninger: Serotoninantagonister f.eks. ondansetron 5 mg/m² i.v. × 2 eller 4-8 mg peroralt ev. kombinert med deksametason 10 mg/m².
  
• Moderat kvalme: Metoklopramid 0,1-0,5 mg/kg kroppsvekt × 1-6, peroralt eller i.v.
  

Legemiddelomtaler og preparater, se

 L6.3.4 Antikolinergika.

 L5.2 Antipsykotika.

 L19.1.2 Aprepitant.

 L5.1.1 Benzodiazepiner.

 L6.3.4.2 Biperiden.

 L3.7.1.7 Deksametason.

 L5.1.1.2 Diazepam.

 L3.7.1 Glukokortikoider for systemisk effekt og lokal injeksjon.

 L19.1.1.1 Granisetron.

 L5.2.3.3 Haloperidol.

 L5.2.1.1 Klorpromazin.

 L5.2.1.3 Levomepromazin.

 L19.1.3.1 Metoklopramid.

 L3.7.1.4 Metylprednisolon.

 L19.1.1.2 Ondansetron.

 L5.2.2.2 Proklorperazin.

 L19.1.1 Serotoninantagonister.

 L19.1.1.3 Tropisetron.

T2.1.6 Støttebehandling

Det har stor betydning at det etableres et godt forhold mellom pasient og lege/sykepleier, slik at pasienten føler seg trygg. Primærlegen bør spille en viktig rolle bl.a. i oppfølgingen av pasientene.

Foruten kirurgi, strålebehandling og medikamentell behandling med cytostatika og hormoner, bør disse tiltak overveies:

1. Bedring av næringsinntak: Måltidene bør være vel tilberedt. Antiemetika og analgetika gis før måltidet om pasienten plages av kvalme eller smerter. Ved stomatitt, munnsår og svelgproblemer må maten finfordeles ev. være flytende. For varm, for sur og for krydret mat bør unngås. God munnhygiene, og ev. et lokalanestetikum (lidokain mikstur (Xylocain Viskøs, har ikke markedsføringstillatelse i Norge)) kan være nyttig ved stomatitt. Soppinfeksjon i munnhule og svelg kan kreve behandling med nystatin eller amfotericin B. Hos barn med alvorlig ernæringsproblem kan det være aktuelt med nasogastrisk sonde eller perkutan endoskopisk gastrostomi, som er å foretrekke fremfor parenteral næringstilførsel.
   
2. Vitamintilskudd ved nedsatt næringstilførsel. Jerntilskudd hvis pasienten mister jern ved stadig blodtap.
   
3. Ernæringstilskudd i form av næringskonsentrater, hvis pasienten får lite i seg, ev. parenteral ernæring.
   
4. Glukokortikoider og megestrol kan i visse tilfeller ha god effekt på matlyst og allmenntilstand.
   
5. Smertestillende og beroligende midler. Ofte er det gunstig å kombinere disse legemidlene.
   

Se  T21 Palliativ behandling og spesiallitteratur.

NB! Cancerpasienter får refundert bl.a. analgetika, sovemedisiner, kvalmestillende og avførende midler etter spesielle regler i Folketrygdloven § 5-22, se  +.

Den Norske Kreftforening har en rekke tilbud til pasientene. Den organiserer pasientforeninger, har egne kreftsykepleiere og servicesentra i alle landsdeler og gir ut informasjonsmateriell. Foreningen kan også gi økonomisk hjelp til kreftsyke og deres familier. Opplysninger kan fås ved henvendelse til lokale kontorer eller til hovedkontoret (se  +).