T18.1 Immunsuppressiv behandling

T18.1.1 Immunsuppressiv behandling med glukokortikoider

Autoimmun sykdom, kronisk immunopati

Glukokortikoidene har ofte en frapperende effekt på inflammatoriske og immunologiske prosesser. Det er særlig de middels langtvirkende glukokortikoidene som brukes. Etter vanlige doser ved kroniske immunopatier, dvs. døgndose av prednisolon under 100 mg, varer disse effektene ikke over ca. 12-24 timer. Glukokortikoidene har relativt kortvarig effekt på de levkocyttpopulasjonene som deltar i den immunologiske prosess, og man må oftest dosere minst 3 ganger i døgnet initialt for å oppnå remisjon av kroniske immunopatier med høy sykdomsaktivitet. Pga. risiko for bivirkninger kan man ikke fortsette over lengre tid med så høye døgndoser som er nødvendig initialt. Det er vanlig å redusere enkeltdosene når tegn på begynnende remisjon viser seg. Når remisjon er inntrådt, reduseres antall døgndoser vanligvis over 2-3 måneder inntil hele døgndosen kan gis som en morgendose. Ved fortsatt remisjon kan man etter en viss tid i enkelte tilfeller gå over til dosering annenhver dag. Risikoen for glukokortikoidinduserte bivirkninger reduseres med økende intervall mellom enkeltdosene. I gunstige tilfeller er det tilstrekkelig med glukokortikoidindusert immunsuppresjon over bare deler av døgnet for å holde den immunologiske sykdomsaktivitet i ro og opprettholde remisjon. Mens en eller annen form for nedtrapping både av den totale døgndose og doseintervallene alltid er nødvendig, må den praktiske gjennomføring individualiseres.

Kroniske immunopatier kjennetegnes ofte ved en fluktuerende sykdomsaktivitet. Ikke sjelden vil det i perioder med residiver og eksaserbasjoner være nødvendig å øke doseringen (både i hyppighet og størrelse).

Pulsterapi med metylprednisolon

I.v. infusjon av metylprednisolon i doser på 500-2000 mg over 20-30 minutter, oftest gjentatt med 24-48 timers intervaller kan brukes:

1. Ved alvorlige former for kronisk immunopati hvor konvensjonell glukokortikoiddosering (døgndose prednisolon under 1-1,5 mg/kg kroppsvekt), ev. supplert med cytostatiske immunsuppressiva, ikke har gitt remisjon.
   
2. I innledende terapi ved mange former for kronisk immunopati. For sistnevnte sykdomsgruppe er det fortsatt ingen allmenn enighet om indikasjonstillingen, men behandlingen er ofte aktuell ved særlig alvorlige, ev. fulminante former av kronisk immunopati, hvor det er viktig å få sykdomsaktiviteten raskt under kontroll. Behandlingen kombineres da ofte med andre former for aggressiv immunsuppresjon.
   

Transplantasjon

Glukokortikoider inngår i protokoller for immunsuppressiv terapi etter organtransplantasjon for behandling av akutt organrejeksjon (i.v. pulsterapi (se over)) og ved behandling av GVH-(graft versus host)sykdom etter stamcelletransplantasjon. Ved organtransplantasjon brukes glukokortikoider også som vedlikeholdsbehandling for å hindre avstøtningsreaksjoner.

Legemiddelomtaler og preparater, se:

 L3.7.1 Glukokortikoider for systemisk effekt og lokal injeksjon.

T18.1.2 Immunsuppressiv behandling med cytostatiske immunsuppressiva

Autoimmun sykdom, kronisk immunopati

Cytostatiske immunsuppressiva er indisert når glukokortikoider alene i nødvendige doser gir utilstrekkelig effekt eller uakseptable bivirkninger, eller hvis sykdommen har en særlig alvorlig eller aggressiv karakter. I dag brukes vesentlig tre cytostatiske immunsuppressiva: azatioprin, cyklofosfamid og metotreksat. I spesielle tilfeller forsøkes også mykofenolat.

Virkningsmekanisme

Aktiv celledeling er et viktig ledd i de fleste immunologiske reaksjoner. Cytostatiske immunsuppressiva hemmer celler i rask proliferasjon. Cyklofosfamid har i tillegg toksisk effekt på hvilende celler, inkludert lymfocytter. Midlene har effekt på mange komponenter av immunsystemet, og den kliniske effekten varierer fra pasient til pasient og fra sykdomsgruppe til sykdomsgruppe. Nettoeffekten på immunsystemet kan også avhenge av den anvendte dose. De cytostatiske immunsuppressiva har også antiinflammatoriske effekter som kan være klinisk viktige. Under behandlingen kan man registrere en rekke immunologiske effekter hos pasienten, f.eks. endring i antall B- og T-lymfocytter i blod, fall i serumkonsentrasjonen av immunkomplekser, men man har ingen praktisk anvendelige immunologiske laboratorieparametre for styring av behandlingen. Behandlingseffekten må evalueres klinisk og ved generelle laboratorietester for inflammatorisk aktivitet som SR og CRP (C-reaktivt protein), samt tester som måler affeksjon av enkeltorganer, f.eks. nyrer, lever.

Klinisk effekt

Det er utført få kontrollerte undersøkelser med de enkelte legemidler, og særdeles få sammenliknende studier av de enkelte cytostatiske immunsuppressivas kliniske effekt. Derfor vil den enkelte klinikers personlige erfaringer ofte avgjøre legemiddelvalget. Cyklofosfamid er det mest virksomme immunsuppressive legemiddel av disse tre. Likevel har azatioprin uten tvil størst klinisk anvendelse ved kroniske immunopatier. Årsakene er nok at cyklofosfamid assosieres med cancerbehandling, og at det er vanlig å anse cyklofosfamid som mer problematisk enn azatioprin med hensyn til bivirkninger. Anvendelsen av metotreksat har vært økende i de siste årene, bl.a. som det cytostatikum man først velger ved revmatoid artritt.

Generelle bivirkninger

(Se også  T2.1.2 Bivirkninger av cytostatika. Cytostatiske immunsuppressiva kan gi en rekke alvorlige bivirkninger. Spesielle bivirkninger finnes under omtalen av de enkelte legemidlene.

• Nedsatt infeksjonsforsvar skyldes først og fremst immunsuppressive og antiinflammatoriske virkninger, ev. nøytropeni. Ved adekvat styrt terapi med immunsuppressiva er imidlertid infeksiøse komplikasjoner neppe vesentlig mer problematiske enn ved glukokortikoidterapi.
  
• Beinmargshemning fører særlig til levkopeni og trombocytopeni (i alminnelighet doseavhengig).
  
• Cancerrisiko: Langvarig bruk av cytostatiske immunsuppressiva kan medføre en viss økning i cancerhyppighet. Cyklofosfamid medfører større cancerrisiko enn azatioprin. Det foreligger ingen data som tyder på at metotreksatbehandling ved kroniske immunopatier er assosiert med økt insidens av malign sykdom.
  
• Teratogene effekter er en erkjent risiko ved behandling med cytostatiske immunsuppressiva (se også  +).
  

Legemidlene

1. Azatioprin er et mindre potent immunsuppressivt middel enn cyklofosfamid, men bivirkningene ved de vanlig brukte doser er mindre problematiske. Azatioprin gis i alminnelighet i kombinasjon med glukokortikoid ved behandling av kroniske immunopatier, og vil da ofte virke steroidsparende.
   
   • Indikasjon: Alvorlige former for kroniske immunopatier f.eks. SLE ( +), kronisk autoimmun hepatitt ( +), av og til ved revmatoid artritt ( +). Se også omtalen av de respektive sykdommene i andre terapikapitler og spesiallitteratur.
     
   • Dosering, kontroll: Vanligvis 2,0-2,5 mg/kg kroppsvekt administrert en gang i døgnet peroralt, helst til måltider.
     Blodbildet og biokjemiske leverprøver må følges hver uke de første 2 måneder, senere med 1-2 måneders intervaller.
     
2. Cyklofosfamid har effekter på forskjellige komponenter i immunsystemet og gir betydelig immunsuppresjon. Både antall og funksjon av B- og T-lymfocyttene nedsettes. Cyklofosfamid er et betydelig mer potent immunsuppressivt middel enn både azatioprin og metotreksat, og effekten inntrer hurtigere. Den antiinflammatoriske effekt er imidlertid noe mindre.
   
   • Indikasjon: Spesielt alvorlige former av kroniske immunopatier f.eks. systemiske vaskulitter som polyarteritis nodosa og Wegeners granulomatose. Ved Wegeners granulomatose bør cyklofosfamid antakelig alltid velges som immunsuppressivt middel initialt, ofte i kombinasjon med glukokortikoider i startfasen. Cyklofosfamid er også indisert ved alvorlige former for SLE og andre kroniske immunopatier. Se også  T17.1.4 Systemiske bindevevssykdommer og spesiallitteratur.
     
   • Forsiktighet: For å redusere infeksjonsrisikoen bør det anvendes doser som ikke fører til fall i nøytrofile granulocytter i blod under 1,0-1,5×10⁹/l. Selv om effekten på beinmargen oftest viser seg de første to uker av behandlingen, kan tegn på økende beinmargssuppresjon komme senere og kreve dosereduksjon.
     
   • Bivirkninger: Cyklofosfamidbehandling er assosiert med økt insidens av maligne sykdommer inkludert hudcancer, blærecancer og akutt myelogen levkemi. Likeens økt risiko for hemoragisk cystitt. Gonadetoksisiteten er uttalt, og bør tillegges atskillig vekt ved indikasjonsstillingen hos yngre pasienter av begge kjønn. Brukes ikke ved graviditet og amming.
     
   • Dosering, kontroll:
     
     • Vanligvis 1,5-2,5 mg/kg kroppsvekt en gang i døgnet, peroralt ev. intravenøst om pasienten har problem med å ta tabletter.
       Blodbildet må følges hver uke de første to måneder, senere hver fjerde uke. Antall levkocytter i blodet bør ikke falle under 3,0×10⁹/1, og nøytrofile ikke under 1,0-1,5×10⁹/l. Urinundersøkelse, spesielt med henblikk på hematuri, må utføres til samme tidspunkter.
       
     • Intravenøs høydoseterapi (pulsterapi) i doser på 0,5-1 g/m² oftest med 1-3 måneders intervaller benyttes ved enkelte former for kronisk immunopati, bl.a. ved alvorlig SLE. Det er for tidlig å si om slik behandling medfører vesentlige fordeler sammenliknet med konvensjonell cyklofosfamidterapi med unntak av SLE med alvorlig nefritt hvor behandlingen er etablert. Ved Wegeners granulomatose gir denne behandlingsformen trolig noe større residivhyppighet enn peroral terapi.
       
3. Metotreksat brukes som immunsuppressivum i vesentlig lavere doser enn ved cancer. Midlet har da en tydelig svakere immunsuppressiv effekt enn azatioprin og cyklofosfamid. Selv i relativt lave doser har imidlertid metotreksat en tydelig antiinflammatorisk effekt som kan være av betydning ved behandling av kroniske immunopatier. Denne effekten kan delvis skyldes interferens med cytokinfunksjoner, spesielt interlevkin-1.
   
   • Indikasjon: Alvorlig revmatoid artritt og polymyositt. Midlet har fått en viss økende anvendelse, men metotreksats plass sammenliknet med andre immunsuppressiva ved behandling av kroniske immunopatier, er ikke avklart.
     Risikoen for parenkymatøs lever- og lungeskade ved lavdosebehandling med metotreksat er ennå ikke avklart.
     
   • Dosering, kontroll: Ved psoriasis vanligvis 7,5 mg per uke. Ved andre kroniske immunopatier inklusive revmatoid artritt vanligvis initialt 7,5 mg per uke, økende til 15-20 mg per uke.
     Blodbildet og biokjemiske leverprøver følges ukentlig de første 1-2 måneder, deretter med 2-3 ukers intervaller.
     

Transplantasjon

1. Azatioprin inngår i noen behandlingsprotokoller ved organtransplantasjon.
   
2. Cyklofosfamid brukes i forbehandlingen av pasienter som skal stamcelletransplanteres og i enkelte tilfeller etter organtransplantasjon.
   
3. Mykofenolat er et cytostatisk immunsuppressivum som brukes ved organtransplantasjon.
   

Legemiddelomtaler og preparater, se:

 L18.1.1 Azatioprin.

 L2.1.1.1 Cyklofosfamid

 L2.1.2.1 Metotreksat.

 L18.1.2 Mykofenolat.

T18.1.3 Annen immunsuppressiv behandling

Kalsinevrinhemmere (ciklosporin, pimecrolimus, tacrolimus) gir mer selektiv immunsuppressiv effekt enn den som oppnås ved glukokortikoider og cytostatiske immunsuppressiva. Midlene blokkerer aktivering og proliferasjon av T-lymfocytter som er sentrale ved immunologiske reaksjoner. De hemmer syntesen av interlevkin-2 som er et sentralt regulatormolekyl i immunsystemet, og hemmer også syntese og sekresjon av enkelte andre cytokiner. Den immunsuppressive effekten er raskt reversibel. Ciklosporin brukes ved transplantasjoner og ved enkelte autoimmune sykdommer (se indikasjoner  +). Tacrolimus brukes både ved organtransplantasjon og ved lokalbehandling av visse hudsykdommer. Pimecrolimus brukes bare ved lokalbehandling.

Immunglobulin i.v. gis ved alvorlige former for idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) hvor annen terapi (f.eks. glukokortikoider, splenektomi) ikke er indisert eller er virkningsløs (se også  +) og ved Kawasakis sykdom (mukokutant lymfeknutesyndrom) i kombinasjon med acetylsalisylsyre (se spesiallitteratur). Anvendelse ved andre immunmedierte sykdommer ansees på det nåværende tidspunkt som eksperimentell.

Doseringen er høyere enn ved substitusjonsbehandling ved hypogammaglobulinemi. Vanlig dosering ved induksjonsbehandling er totalt 2 g/kg kroppsvekt over 5 dager. Varierende dosering ved ev. vedlikeholdsbehandling.

Muromonab-CD3 er et murint monoklonalt immunglobulin (antistoff) mot CD3 antigenet som finnes på T-lymfocytter. Midlet hemmer cellenes aktivering og funksjon. Brukes i behandling av glukokortikoidresistent organrejeksjon og glukokortikoidresistent graft-versus-host (GVH)-sykdom.

Basiliximab og daclizumab er monoklonale antistoffer rettet mot interlevkin-2-reseptorer på aktiverte T-lymfocytter. Brukes som profylakse mot rejeksjon av nyretransplantat.

Infliksimab

Monoklonalt antistoff mot tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa). Brukes ved Crohns sykdom, revmatoid artritt og ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom).

Adalimumab

Monoklonalt antistoff mot TNF−alfa. Benyttes ved revmatoid artritt.

Etanercept

Et fusjonsprotein mellom humant IgG og en reseptor for TNF-alfa. Gir en kompetitiv hemning av binding av TNF-alfa til reseptorer på cellemembraner. Benyttes ved revmatoid artritt, juvenil revmatoid artritt (barn > 4 år) og psoriasisartritt.

Anakinra

Rekombinant interlevkin-1-reseptor antagonist som nøytraliserer den biologiske aktivitet av interlevkin-1-alfa og interlevkin-1-beta. Benyttes ved revmatoid artritt.

Legemiddelomtaler og preparater, se:

 L18.4.2.1 Adalimumab.

 L18.6.1 Anakinra.

 L18.4.2.3 Basiliximab/daclizumab.

 L18.2.1 Ciklosporin.

 L18.6.2 Etanercept.

 L18.4.2.4 Infliksimab.

 L18.2 Kalsinevrinhemmere.

 L18.3 mTOR-hemmere.

 L18.4.2.5 Muromonab-CD3.

 L18.2.2 Pimecrolimus.

 L18.4.1 Polyvalent (normalt) humant immunglobulin til intravenøs bruk.

 L18.2.3 Tacrolimus.

T18.1.4 Kontroll og oppfølging

Den lege eller avdeling som starter den immunsuppressive behandling, bør planlegge gjennomføring og kontrollopplegg. Klare avtaler og samarbeid mellom spesialavdeling, lokalsykehus og primærlege er nødvendig. Hyppige kontroller med klinisk vurdering og relevante laboratorieprøver er en forutsetning. Dette muliggjør dosejusteringer for å sikre klinisk effekt eller forebygge alvorlige bivirkninger. Ved mer aggressiv immunsuppressiv terapi vil ukentlige kontroller oftest være nødvendig i de første to måneder. Hvis pasienten på dette tidspunkt tolererer behandlingen godt, og det er tegn på tilfredsstillende klinisk respons, vil videre kontroller kunne skje med to til fire ukers intervaller.

Doseringsendring er viktig for å forebygge bivirkninger og komplikasjoner, men vil også være indisert etter hvert som den immunologiske sykdomsaktivitet avtar og tilstanden nærmer seg remisjon. Påvisning av ev. bivirkninger og komplikasjoner kan gjøre det nødvendig å seponere eller skifte legemiddel. Ved lengre tids glukokortikoidbehandling bør osteoporoseprofylakse gis (se  T17.2 Osteoporose).

T18.1.5 Informasjon

Det er viktig at pasienten selv er grundig informert om tidligsymptomer ved aktuelle komplikasjoner og bivirkninger, f.eks. feber eller andre tegn på infeksjoner og symptomer på hemoragisk cyklofosfamidassosiert cystitt. Det må foreligge klare avtaler om hvordan pasienten i så fall skal forholde seg, med åpne kommunikasjonslinjer til ansvarlig lege eller sykehusavdeling. Dette vil kunne sikre rask diagnostikk og behandling av komplikasjoner, noe som er en forutsetning ved immunsuppressiv terapi. Infeksjoner, ikke sjelden med spesielle opportunistiske mikrober, utgjør en viktig del av slike komplikasjoner og krever spesiell erfaring med diagnostikk og behandling.