L8.8 Kardilaterende midler

L8.8.1 Vasodilaterende antihypertensiva

L8.8.1.1 Hydralazin

Egenskaper

Gir en arterioledilatasjon uten å virke på kjente reseptorer. Hydralazin virker sannsynligvis ved å omdannes til NO og derved øke cGMP i glatt muskulatur og dessuten muligens ved å åpne kaliumkanaler. Senker motstanden i prekapillære kar. Forårsaker sympatikusaktivering, vesentlig reflektorisk, med økning av hjertefrekvens og minuttvolum. Den blodtrykkssenkende effekt av hydralazin alene er derfor dårlig. Bør kombineres med adrenerge betareseptorantagonister, sympatikushemmere eller tiazider. Hydralazin øker eller opprettholder nyregjennomblødningen. Kan øke minuttvolumet ved hjertesvikt. Blodtrykk og hjertefrekvens påvirkes vanligvis lite ved alvorlig hjertesvikt.

Farmakokinetikk

Metaboliseres av acetyltransferase. Førstepassasjemetabolismen er relativt stor og er avhengig av acetyleringshastigheten. Langsomme acetylerere (50 % av nordmenn) er derfor særlig utsatt for bivirkninger og trenger lavere doser enn raske. Plasmahalveringstid ca. 1-3 timer avhengig av acetyleringsstatus.

Indikasjoner

Hypertensjon resistent mot annen terapi (se bivirkninger). Brukes aldri alene. Ved preeklampsi i kombinasjon med metyldopa. Kan forsøkes ved hjertesvikt med symptomer på lavt minuttvolum, ev. kombinert med et langtidsvirkende nitrat ved ledsagende symptomer på lungestuvning, dersom behandling med ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptarantagonist er kontraindisert.

Dosering og administrasjon

• Hypertensjon:
  
  • Voksne: Små startdoser: 12,5 mg × 2 gradvis økende til 25 mg × 2 i annen uke. Over 200 mg daglig bør helst ikke gis.
    
  • Barn (ved kronisk, alvorlig hypertensjon): 1-2 mg/kg kroppsvekt/dag økende inntil 8 mg/kg/dag.
    
• Hjertesvikt: Innledningsvis 25 mg × 1-2 økende til 50-150 mg × 2-3.
  

Bivirkninger

Dyreforsøk kan tyde på at hydralazin er karsinogent. Sympatikusaktivering, dilatasjon av små koronarkar som leder blod vekk fra iskemiske områder («koronar stjeling») med forverring av koronarsykdom. SLE-liknende syndrom med leddplager, høy SR, positiv antinukleær faktor, oftest etter måneder/år; særlig ved doser over 200 mg daglig, men også ved lavere doser (langsomme acetylerere). Reversibelt ved seponering (uker/måneder). Bloddyskrasier og utslett forekommer. Oftere sees hodepine, takykardi, uro og kvalme. Disse bivirkninger reduseres ved kombinasjon med betareseptorantagonister.

Graviditet, amming

Ingen kjent risiko. Bør unngås i første trimester pga. mutagene effekter in vitro. Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Klassifisert som potensielt trafikkfarlig. Ved hjertesvikt: Bør unngås ved systolisk blodtrykk under 100 mm Hg. Dosering startes forsiktig og økes gradvis.

Kontraindikasjoner

Kjent overømfintlighet og SLE. Autoimmunsykdommer, f.eks. revmatoid artritt og Mb. Bekhterev. Ved angina pectoris når betareseptorantagonistbehandling ikke er startet på forhånd. Alvorlig takykardi. Hjertesvikt med høyt minuttvolum. Aorta- eller mitralstenose eller konstriktiv perikarditt. Høyresidig hjertesvikt som følge av pulmonal hypertensjon.

Kontroll

Nøye bivirkningsanamnese. Ved allmennsymptomer vurderes skade på bloddannende organer, ev. SLE.

Kombinasjoner

Betareseptorantagonist og/eller diuretika. Metyldopa ved preeklampsi. Kombinasjon muliggjør relativ lav dose og mindre risiko for bivirkninger.

L8.8.1.2 Dihydralazin

Se  L8.8.1.1 Hydralazin.

Egenskaper

Virker på samme måte som hydralazin. Dilaterer arterioler, reduserer perifer motstand og gir økning av minuttvolumet. Øker nyregjennomblødning. Rask virkning, ca. 30 minutter etter i.m. injeksjon og ca. 10 minutter etter i.v. injeksjon. Virkningen varer 3-8 timer.

Indikasjon

Eklampsi/preeklampsi. Kan anvendes som alternativ ved hypertensive krisetilstander.

Dosering

• I.v. infusjon (vanlig administrasjonsform).
  
  • Voksne: 100 mg dihydralazin i 500 ml NaCl 9 mg/ml eller Ringer-løsning som infusjon. Glukose kan inaktivere dihydralazin. Dråpetakt avpasses etter blodtrykkseffekten. I.v. standarddose: 4 mg per time. Dobles hver halvtime til effekt.
    
  • Barn: 1-3 mg/kg legemsvekt/døgn.
    
• Intramuskulært/langsom i.v. injeksjon: Voksne: 12,5-25 mg i.m. Initialt 6,25 mg langsomt i.v. Ved behov gjentas dosen etter 20-30 minutter. Normaldose 6,25-25 mg. Maksimal effekt ved i.v. dose etter 10-20 minutter.
  

Bivirkninger, kontraindikasjoner/forsiktighetsregler

Se hydralazin  +. Reflektorisk økning av sympatikustonus gjør stoffet uegnet gitt alene ved koronarsykdom, akutt hjertesvikt og dissekerende aortaaneurisme.

L8.8.1.3 Nitroprussid

Egenskaper

Omdannes raskt til NO som stimulerer produksjonen av cGMP i blodårenes glatte muskelceller og gir derved relaksasjon. Det skjer en raskt innsettende vasodilaterende effekt både av arterioler og av vener, vanligvis uten særlig grad av reflektorisk hjertefrekvensøkning. Blodtrykksfallet kommer svært raskt (i løpet av sekunder). Spesielt velegnet ved alvorlig hypertensjon komplisert med aortaaneurisme eller manifest eller truende hjerneslag. Den renale blodstrøm holdes uendret.

Farmakokinetikk

Natriumnitroprussid er et ustabilt molekyl som må gis ved kontinuerlig i.v. infusjon for å frembringe sin effekt. Effekten starter i løpet av 30 sekunder, når maksimum innen to minutter og opphører i løpet av tre minutter etter stans av infusjonen. Omdannes via cyanid til tiocyanat som utskilles renalt med en plasmahalveringstid på tre døgn.

Indikasjoner

Malign hypertensjon og hypertensive krisetilstander. Akutt alvorlig hjertesvikt. Kardiogent sjokk.

Dosering og administrasjon

Sensitiviteten varierer meget. Lav startdose. Gis som i.v. infusjon under nøye regulering (infusjonspumpe, mikrodråperegulator). Startdose: 0,3-1 µg/kg/minutt, gradvis økning (hvert 5-10. minutt) inntil ønsket effekt, vanligvis ikke over 3 µg/kg/minutt; maksimalt 8 µg/kg/minutt (sjelden aktuelt).

Bivirkninger

Hypotensjon, slapphet, kvalme, vertigo, hypoksi, tinnitus, muskelspasmer. Psykotiske trekk. Flere av disse symptomene skyldes cyanid/tiocyanattoksisitet som forekommer ved langvarig infusjon (over 48 timer). Ved nyresvikt kan det være en viss risiko for tiocyanatintoksikasjon (ved tiocyanatkonsentrasjoner over 1,5-2 mmol/l). Større doser over lengre tid kan gi hypotyreose og methemoglobinemi.

Interaksjoner

Se G6  Nitroprussid.

Graviditet, amming

Opplysninger mangler.

Forsiktighetsregler

Forutsetter nøye overvåking ellers er det risiko for livstruende blodtrykksfall. NB! Antidotberedskap (metyltionin), se antidotlisten  +. Infusjonen må trappes ned gradvis fordi «rebound» hypertensjon ellers kan opptre.

Kontroll

Tiocyanat bør måles ved langvarig infusjon. Jodopptak i gl. thyreoideae bør bestemmes ved mistanke om tiocyanatintoksikasjon.

L8.8.2 Organiske nitrater

Glyseroltrinitrat ( +), isosorbiddinitrat ( +), isosorbidmononitrat ( +)

Egenskaper

Glyseroltrinitrat omdannes via flere mellomtrinn bl.a. til NO som stimulerer produksjonen av cGMP bl.a. i glatte muskelceller og derved fremkaller relaksasjon. Det skjer dilatasjon først og fremst av vener og dernest av «store» koronararterier (diameter > 1-2 mm). Ved vanlige terapeutiske doser dilateres arterioler i liten grad. Dermed reduseres den venøse tilbakestrøm til hjertet (nedsatt «preload»). Den perifere karmotstand og det arterielle blodtrykket («afterload») reduseres vanligvis lite. Denne veneselektive dilatasjonen reduserer først og fremst volumbelastningen på hjertet selv om det også fremkommer en liten reduksjon av trykkbelastningen på hjertet. Dette nedsetter hjertets arbeid og dermed oksygenbehovet. Dilatasjon av store koronarkar motvirker koronarspasmer ved vanlig koronarsykdom (aterosklerotiske koronarkar har økt tendens til spasmer) og ved variantangina («spasmeangina»). Nitrater kan også øke kollateralflow både epikardialt og intramuralt. Reduksjon i ventriklenes endediastoliske trykk kan indirekte øke blodtilførsel til iskemiske myokardområder. Koronar «stjeling» (redistribusjon av blod vekk fra iskemisk område) unngås ved bruk av nitrater fordi de ikke fremkaller arterioledilatasjon i nevneverdig grad i det ikke-iskemiske myokard. Nitrater har også en direkte effekt på myokards kalsium- og energistoffskifte. Dessuten gjør nitratene NO tilgjengelig for blodplatene og reduserer derved blodplate-aggregasjonen.

Hyppig dosering av nitrattabletter med protrahert effekt, kontinuerlig bruk av nitratplaster eller langvarig glyseroltrinitratinfusjon kan gi utvikling av toleranse for alle nitrater med nedsatt effekt som følge. Dette reduserer den kliniske effekten, men er også gunstig ved at de vanlige bivirkningene, hodepine og flush nedsettes. Toleranseutvikling motvirkes ved å dosere preparatene slik at pasienten regelmessig får tilstrekkelig langt nitratfritt eller nitratlavt intervall. Toleranse synes også å kunne motvirkes av acetylcystein.

Farmakokinetikk

Glyseroltrinitrat absorberes raskt gjennom hud og slimhinner med en biotilgjengelighet på ca. 70 %. Det nedbrytes raskt bl.a. i lever med en plasmahalveringstid på 2-4 minutter til glyseroldinitrater som har betydelig mindre effekt enn trinitratet. Dinitratene nedbrytes videre med en plasmahalveringstid på 30-70 minutter til glyserolmononitrater som er praktisk talt uten effekt.

Effekten av glyseroltrinitrat sublingvalt og som munnaerosol kan påvises etter 1/2-1 minutt, er maksimal etter 5-7 minutter og er opphørt etter 20-30 minutter. Glyseroltrinitrat kan også gis som kontinuerlig i.v. infusjon eller som depotplaster. Når glyseroltrinitrat gis peroralt, brytes det delvis ned i tarm og i utstrakt grad ved førstepassasje gjennom lever. For å oppnå effekt ved peroral administrasjon av glyseroltrinitrat, må det derfor gis høye og gjentatte doser. Det er dinitratmetabolittene som da er ansvarlig for det aller meste av effektene som er protraherte (ca. seks timer).

Isosorbiddinitrat gitt peroralt har en biotilgjengelighet på ca. 20 %. Det omdannes ved førstepassasje gjennom lever til isosorbid-5-mononitrat (ca. 50 %) og isosorbid-2-mononitrat (ca. 20 %) som begge utøver betydelig effekt. Isosorbiddinitrat har en plasmahalveringstid på ca. en time. Effekten varer 6-8 timer. Isosorbiddinitrat kan også appliseres på munnslimhinnen som tyggetabletter. Effekten inntrer da etter ca. tre minutter og varer i ca. tre timer.

Isosorbid-5-mononitrat har en peroral biotilgjengelighet på 90-100 %. Plasmahalveringstiden er ca. fem timer. Vanlige tabletter gir en effekt som varer 10-12 timer mens de protraherte formuleringene gir effekt i ca. 16 timer.

Indikasjoner

Angina pectoris. Hjertesvikt.

• Sublingvalt (resoribletter) og munnaerosol: Behandling av akutte angina pectoris-anfall. Kan gjentas flere ganger med 5-10 minutters mellomrom ved mer langvarige eller residiverende anfall. Ved manglende effekt etter 15-20 minutter bør lege kontaktes. Profylaktisk (3-5 minutter) før større fysiske anstrengelser. Hvis glyseroltrinitrat sublingvalt ikke tolereres, kan i stedet 2,5-5 mg isosorbiddinitrat tygges ved anfall.
  
• Nitrattabletter med protrahert effekt: Alvorlig angina pectoris med stort forbruk av sublingvalt glyseroltrinitrat, nattlige angina pectoris-anfall. Særlig velegnet ved angina pectoris kombinert med hjertesvikt. Kan gis alene eller kombinert med kalsiumantagonist ved variantangina og som tilleggsmedikasjon ved kronisk alvorlig hjertesvikt med dyspné som hovedsymptom.
  
• Transdermalt (depotplaster): Profylaktisk mot anstrengelsesrelatert angina og nattlige angina-anfall, kronisk hjertesvikt med nattlig dyspné som hovedsymptom.
  
• Infusjon: Pasienter med ustabil angina (truende infarkt), akutt hjerteinfarkt med langvarige smerter eller hjertesvikt med lungestuvning. Infusjonspumpe må brukes, nøye blodtrykkskontroll i startfasen, særlig hvis blodtrykket er lavt.
  

Bivirkninger

Pulserende hodepine (doseavhengig, avtar etter noe tids bruk), flushing, kvalme, ortostatisk hypotensjon og ev. synkope (særlig eldre, og ved kombinasjon med alkohol, antihypertensiva, betareseptorantagonister, antiarytmika, fentiaziner eller antidepressiva). Reflektorisk utløst takykardi.

Kløe, rødme og varmefølelse på applikasjonsstedet kan oppstå ved bruk av depotplaster, men skyldes sjelden allergi.

Høye doser kan gi methemoglobinemi.

Interaksjoner

Se G6 Glyseroltrinitrat.

Graviditet, amming

Begrenset klinisk erfaring. Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighetsregler

Må ikke brukes ved truende eller manifest sjokk uten muligheter for overvåking. Forsiktighet (små startdoser) ved symptomer på cerebral iskemi, labilt blodtrykk, aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og akutt nedreveggsinfarkt. Etter lengre tids nitratinfusjon (mer enn 12 timer) kan brå seponering gi et «rebound-fenomen» med økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga. spasmer i koronarkar. Dette kan unngås ved gradvis dosereduksjon før seponering eller ved å gi et peroralt preparat med protrahert effekt i tilstrekkelig dose 15-30 minutter før nitratinfusjonen avbrytes.

Kontraindikasjoner

Hypotensjon.

Informasjon til pasient

Resoribletter har begrenset holdbarhet. De må oppbevares i originalpakningen som må holdes tett tillukket (se holdbarhetsdato på pakningen).

Ved bruk av depotplaster kan risikoen for toleranseutvikling reduseres ved å fjerne plasteret ca. 8 timer i døgnet. Av samme grunn bør nitrattabletter med protrahert effekt doseres eksentrisk slik at ett av intervallene blir på minst 12 timer for isosorbiddinitrat og på minst 16 timer for vanlige tabletter isosorbidmononitrat (ikke depottabletter). Isosorbidmononitrat depotpreparater gis kun en gang i døgnet for å unngå toleranseutvikling.

L8.8.2.1 Glyseroltrinitrat

Se  L8.8.2 Organiske nitrater.

Dosering og administrasjon

• Resoribletter (sublingvalt): Start med 0,25 mg, øk om nødvendig til 0,5 mg eller 1 mg etter noen tids bruk. Ved dårlig effekt eller intolerable bivirkninger av ett preparat bør et annet prøves.
  
• Munnspray: Start med ett støt (0,4 mg) og følg bruksanvisningen (pakningsvedlegg). Skal ikke innåndes. Dosen kan økes ved manglende effekt.
  
• Depotplaster: Ett plaster festes på intakt, ren, tørr og ubehåret hud, på brystkasse eller overarm en gang i døgnet (følg bruksanvisning). Applikasjonsstedet bør varieres. Start med liten dose (5 mg/24 t), som kan økes til 10 eller 20 mg/24 t ved utilstrekkelig effekt. Bør fjernes ca. åtte timer i døgnet for å unngå toleranseutvikling.
  
• Infusjonsvæske: 4 ml konsentrat (5 mg/ml) blandes i 200 ml glukose 50 mg/ml (gir 100 µg glyseroltrinitrat per ml ferdig infusjonsvæske). Infusjonsflasker av glass eller diffusjonstett plast bør benyttes. Ca. 50 ml av løsningen bør passere infusjonssettet før infusjon starter for å mette plasten med glyseroltrinitrat. Settet bør ikke skiftes mer enn en gang i døgnet. Infusjonshastighet 25-200 µg/minutt ut fra effekt og blodtrykk.
  

L8.8.2.2 Isosorbiddinitrat

Se  L8.8.2 Organiske nitrater.

Dosering og administrasjon

10-40 mg × 2-3 hvor et av doseringsintervallene bør være på minst 12 timer for å unngå toleranseutvikling. Hvis glyseroltrinitrat sublingvalt ikke tolereres, kan 2,5-5 mg isosorbiddinitrat tygges i stedet ved anfall.

L8.8.2.3 Isosorbidmononitrat

Se  L8.8.2 Organiske nitrater.

Egenskaper

Isosorbidmononitrat = isosorbid-5-mononitrat som er en av metabolittene til isosorbiddinitrat.

Dosering og administrasjon

Isosorbidmononitrat (ikke depottabletter): 10-40 mg × 2 profylaktisk mot anfall. Ett av doseintervallene bør være på minst 16 timer for å unngå toleranseutvikling. Av samme grunn doseres depottabletter kun en gang i døgnet: Startdose 30-40 mg daglig. Vanlig vedlikeholdsdose: 40-60 mg daglig.

L8.8.3 Endotelinreseptorantagonister

L8.8.3.1 Bosentan

Egenskaper

Bosentan er en ikke-selektiv endotelinreseptorantagonist med affinitet for både endotelin A- og B-reseptorer. Nevrohormonet endotelin 1 er en kraftig vasokonstriktor og stimulerer hjertemuskelceller til hypertrofi og noe økt kontraksjon. Endotelin 1 produseres først og fremst i kar-endotel, men dannes også i en rekke andre vev. Endotelin 1 konsentrasjonene i plasma og vev øker ved en rekke kardiovaskulære sykdommer og bindevevssykdommer, inkludert pulmonal arteriell hypertensjon. Ved endotelinreseptorblokade reduserer bosentan både pulmonal og systemisk karmotstand, noe som fører til økt minuttvolum uten økning i hjertefrekvensen.

Farmakokinetikk

Biotilgjengelighet ca. 50 %, påvirkes ikke av samtidig matinntak. Maksimal plasmakonsentrasjon innen 3-5 timer. Metaboliseres i lever. Halveringstid ca. 5 timer. Ved gjentatt dosering synker plasmakonsentrasjonene gradvis pga. autoinduksjon av metaboliserende leverenzymer. Stabilt likevektsnivå nås derfor i løpet av 3-5 dager.

Indikasjoner

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) for å forbedre funksjonsnivå og symptomer hos pasienter med moderate symptomer (funksjonsstatus grad III). Effekt er vist ved primær PAH og ved PAH sekundært til sklerodermi uten signifikant interstitiell pulmonal lidelse.

Dosering og administrasjon

Startdose 62,5 mg 2 ganger daglig, vedlikeholdsdose 125 mg 2 ganger daglig, ev. 250 mg × 2. Kan tas med eller uten mat.

Bivirkninger

Hodepine, rødme, hypotensjon, palpitasjoner, stigning i leverenzymer, kløe, ødem i beina, anemi, dyspepsi, rhinitt.

Kontraindikasjoner

Middels/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Behandling med ciklosporin A.

Interaksjoner

Se .

Graviditet, amming

Skal ikke brukes under graviditet. Behandling av kvinner i fertil alder krever pålitelig prevensjon. Ikke kjent om overgang til morsmelk. Amming frarådes.

Forsiktighetsregler

Behandling er spesialistoppgave. Behandling bør kun startes hvis systemisk systolisk blodtrykk er > 85 mmHg. Selv om det ikke er holdepunkter for reboundeffekt ved brå seponering, skal man overveie gradvis dosereduksjon. Sikkerhet og effekt hos pasienter < 12 år er ikke kartlagt. Det er ikke holdepunkter for å anbefale kombinasjonsbehandling med bosentan og epoprostenol.

L8.8.4 Andre vasodilaterende midler

L8.8.4.1 Prostacykliner

Epoprostenol ( +), iloprost ( +).

Se også  L13.2.1 Alprostadil.

Egenskaper

Prostacyklin og prostacyklinanaloger stimulerer prostacyklinreseptorer (IP) i en rekke celler og vev. Derved øker intracellulært syklisk AMP som ved sin mediatorfunksjon dilaterer arterioler og venyler, hemmer aktivering, adhesjon og aggregasjon av trombocytter, reduserer frisetting av frie radikaler, cytokiner, proteolytiske enzymer og vasokonstringerende stoffer, stimulerer fibrinolytisk aktivitet, beskytter endotelcellenes funksjon (bl.a. nedsettes endotelpermeabiliteten) og relakserer uterus. Midlene kan ha en cytoprotektiv effekt og kan bedre mikrosirkulasjonen i iskemisk vev. Mange av effektene skyldes reduksjon av konsentrasjonen og/eller effekter av intracellulært kalsium.

Bivirkninger

Bivirkningene er meget hyppige (i lette grader opp til 80 %). De fleste er doseavhengige og avtar eller forsvinner ved dosereduksjon eller kortvarig seponering. De vanligste er hypotensjon, svimmelhet, hodepine, flushing, kjevesmerter, kvalme, brekninger og abdominalsmerter. Bradykardi er også observert. Takyarytmier har vært beskrevet ved for rask doseøkning. Angina pectorisanfall forekommer pga. dilatasjon av små koronararterier som leder blod vekk fra iskemiske områder («koronar stjeling»). Tretthet, svetting, angst og rastløshet kan opptre. Prostacykliner er sterkt lokalirriterende og kan gi flebitt ved infusjon i perifer vene med lav blodstrøm og vevsnekrose ved ekstravasal infusjon. Ved inhalasjon av iloprost er vanlige bivirkninger synkope, økt hoste, hodepine.

Graviditet, amming

I motsetning til andre prostaglandiner har prostacykliner en relakserende effekt på uterus. For sterk intensitet i den vasodilaterende effekt kan være uheldig for fosteret. Opplysninger vedrørende amming mangler.

Iloprost til inhalasjon skal ikke brukes under graviditet eller ved amming.

Kontraindikasjoner

Blødningstendens og defekter i hemostasemekanismen. Venstresidig hjertesvikt. Lungeødem ved dosetitrering. Alvorlig koronarsykdom. Arytmier.

L8.8.4.1.1 Epoprostenol

Se  L8.8.4.1 Prostacykliner.

Egenskaper

Epoprostenol er prostacyklin (PGI₂).

Farmakokinetikk

Nedbrytes raskt med en estimert plasmahalveringstid på 2-3 minutter. Metabolittene har lavere farmakologisk aktivitet enn epoprostenol. Hemodynamiske effekter er normalisert i løpet av 10-30 minutter og effekt på blodplater 2 timer etter endt infusjon.

Indikasjoner

Primær pulmonal hypertensjon i NYHA funksjonklasse III og IV.

Dosering og administrasjon

• Dosetitrering: I.v. infusjon i perifer eller sentral vene. Startdose for langtidsinfusjon testes ut ved dosetitrering. Det anbefales 2 ng/kg kroppsvekt/minutt. Dersom dette ikke tolereres, justeres infusjonshastigheten ned. Ellers økes dosen med 2 ng/kg kroppsvekt/minutt hvert 15. minutt eller mer inntil ønsket hemodynamisk effekt eller til bivirkninger begrenser ytterligere økning. Gjennomsnittlig tolerert maksimaldose ved dosetitrering er ca. 9 ng/kg kroppsvekt/minutt.
  
• Kontinuerlig langtidsinfusjon: I.v. infusjon i sentralt venekateter med infusjonspumpe startes med 4 ng/kg kroppsvekt/minutt mindre enn den maksimalt tolererte dose ved dosetitreringen (se ovenfor). Dersom denne er mindre enn 5 ng/kg kroppsvekt/minutt, startes langtidsinfusjonen med halv dose.
  
• Dosejustering: Dosen justeres etter klinisk effekt eller bivirkninger. Behov for doseøkning er vanlig. Dosen økes da med 1-2 ng/kg kroppsvekt/minutt med minst 15 minutters intervall. Ved uakseptable bivirkninger reduseres dosen gradvis med 2 ng/kg kroppsvekt/minutt med minst 15 minutters intervall til tolerabelt nivå.
  

Se for øvrig spesiallitteratur mht. tilberedning og behandling av infusjonsløsninger.

Forsiktighetsregler

Behandlingen skal initieres på sykehus med spesiell kompetanse i behandling av primær pulmonal hypertensjon. Dosetitrering og doseøkning må foregå under nøye hemodynamisk kontroll og med tilgang på intensivbehandling. Pasienten bør overvåkes både liggende og stående. Rask seponering eller hurtige og større dosereduksjoner bør unngås. Dosereduksjon må kun skje etter avtale med legen. Hos pasienter > 65 år må doseringen velges spesielt omhyggelig. Det må tas hensyn til nedsatt lever-, nyre- og hjertefunksjon og til medikasjon som påvirker hemodynamikk og hemostase.

L8.8.4.1.2 Iloprost

Se  L8.8.4.1 Prostacykliner.

Egenskaper

Iloprost er en syntetisk prostacyklinanalog.

Farmakokinetikk

Ved i.v. infusjon er det lineær sammenheng mellom infusjonshastighet og oppnådd likevektskonsentrasjon som inntrer innen 10-20 minutter. Plasmahalveringstiden er ca. 30 minutter. Ved inhalering nås maksimale plasmanivåer ved slutten av inhaleringsperioden, nivåene synker med halveringstider på 5-25 minutter. Elimineres da ved metabolisme. 80 % av metabolittene utskilles i nyrer og 20 % i galle. Ved levercirrhose eller kronisk nyresvikt reduseres eliminasjonshastigheten med en faktor på 2-4.

Indikasjoner

Perifer oblitererende arteriesykdom hvor karkirurgi eller perkutan transluminal angioplastikk ikke kan gjennomføres. Ekstremitetsangiografi bør være gjort og intervensjonsmulighetene vurdert før behandling med iloprost igangsettes. Behandlingen er dyr, langvarig, ressurskrevende og komplisert. Den bør derfor overlates til avdelinger med spesiell erfaring og høy kompetanse når det gjelder karkirurgi og intervensjonsradiologi. Primær pulmonal hypertensjon etter utprøving i spesialavdeling (eneste indikasjon for preparat til inhalasjon).

Dosering og administrasjon

• I.v. infusjon: Start infusjonen med laveste dose (0,5 ng/kg kroppsvekt/minutt) og øk gradvis. Den individuelle følsomhet varierer sterkt. Både pga. midlets lokalirriterende virkning og fordi det skal gis over lang tid bør det gis i kateter innlagt i stor sentral vene. 0,5-2 ng/kg kroppsvekt/minutt som i.v. infusjon over 6 timer i inntil 3 uker. (Ferdig infusjonsløsning på 200 ng/ml lages ved å fortynne 0,5 ml (0,1 mg/ml) i 250 ml natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml.)
  
• Inhalasjon: 2,5-5 µg i nebulisator 6-9 ganger daglig. Lav startdose med gradvis opptrapping etter behov og toleranse.
  

Forsiktighetsregler

Forsiktighet (reduserte doser) ved lavt blodtrykk. Metabolisme og eliminasjon forsinkes sterkt hos pasienter med sterkt redusert lever- og nyrefunksjon. Hvis midlet skal gis til slike pasienter, må dosen reduseres til det halve eller mindre. Bruk ved primær pulmonal hypertensjon krever spesialkompetanse.

L8.8.4.2 Pentoksyfyllin

Egenskaper

Pentoksyfyllin er et xantin-(teobromin)derivat som er praktisk talt uten sentralnervøse virkninger. In vivo har det en meget beskjeden vasodilaterende effekt og virker først og fremst inn på lokale hemoreologiske forhold. Gir økt erytrocyttfleksibilitet, redusert fullblodviskositet gjennom en reduksjon av fibrinogen og hemning av trombocyttaggregasjon, og en viss økning av den fibrinolytiske aktivitet. Dette kan bedre oksygentilførsel og vevsernæring lokalt selv om total og lokal blodstrøm ikke øker. Pentoksyfyllin synes også å hemme flere inflammatoriske mekanismer og er en cytokinantagonist som reduserer syntesen av tumornekrosefaktor alfa (TNFalfa). Den kliniske verdi er omdiskutert, da effekten vanligvis er meget moderat. Den inntrer gradvis i løpet av 2-4 uker.

Farmakokinetikk

Absorpsjonen er rask og fullstendig. Det er betydelig førstepassasjemetabolisme som gir biotilgjengelighet på ca. 30 %. Metaboliseres raskt (plasmahalveringstid ca. en time) til en aktiv og flere inaktive metabolitter som utskilles vesentlig gjennom nyrene. Lang virketid (ca. 12 timer) oppnås ved depotformulering.

Indikasjoner

Claudicatio intermittens. Effekten er foreløpig ikke dokumentert ved alvorlig hudiskemi og truende gangren.

Dosering og administrasjon

400 mg × 2-3. Tas til maten. Dosereduksjon ved bivirkninger. Hvis bedring ikke har vist seg etter åtte ukers behandling, kan effekt ikke ventes og preparatet bør seponeres.

Bivirkninger

De fleste er doseavhengige. Blodtrykksfall, takykardi ev. arytmier, hodepine, svimmelhet, flushing, kvalme, brekninger og abdominalsmerter.

Interaksjoner

Se G6 Pentoksyfyllin.

Graviditet, amming

Begrenset klinisk erfaring. Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet (blodtrykkskontroll) tilrådes hos pasienter med labilt eller lavt blodtrykk. Likeledes kontroll av pasienter med hjertearytmier pga. risiko for forverring. Forsiktighet må utvises (halvér dosen!) hos pasienter med alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Kontraindikasjoner

Bør ikke gis til pasienter med pågående blødninger eller akutt hjerteinfarkt. Må ikke gis til pasienter som er allergiske overfor teofyllin eller andre xantiner.