L8.7 Sympatikushemmere

Metyldopa ( +), moksonidin ( +), klonidin ( +)

Egenskaper

Denne gruppen består av legemidler som hemmer aktiviteten i det sympatiske nervesystem ved å stimulere de inhibitoriske adrenerge alfa₂-reseptorer i sentralnervesystemet og presynaptisk på perifere nevroner og/eller ved å stimulere inhibitoriske I₁-imidazolinreseptorer i sentralnervesystemet og i binyremarg. De sentralnervøse påvirkningene nedsetter impulsaktiviteten i sympatikusnevronene mens den perifere reseptorstimuleringen reduserer frisetningen av noradrenalin fra nerveendene og adrenalin fra binyremargen.

L8.7.1 Metyldopa

Se  L8.7 Sympatikushemmere.

Egenskaper

Metyldopa (alfa-metyldopa) tas opp i nevronene og omdannes til alfa-metylnoradrenalin som er en potent alfa₂-reseptorstimulator. Derved reduseres blodtrykket ved hemning av sympatikusaktiviteten både ved en sentralnervøs påvirkning og ved en effekt på perifere sympatiske nerveender. Det skjer dessuten en reduksjon av dopamin- og noradrenalininnholdet i hjernen. Metabolitten alfa-metylnoradrenalin som fungerer som en «falsk» transmittersubstans, er en noe svakere stimulator av postsynaptiske adrenerge alfa₁-reseptorer enn noradrenalin. Dette kan bidra til den blodtrykkssenkende effekten. Glomerulus- og nyregjennomblødningen reduseres ikke. Natrium- og væskeretensjon sees ikke sjelden. Bør derfor brukes i kombinasjon med et diuretikum.

Farmakokinetikk

Metyldopa er en «prodrug» som omdannes til den aktive metabolitt alfa-metylnoradrenalin. Biotilgjengelighet ca. 40 % med betydelig variasjon. Ca. 40 % elimineres renalt. Plasmahalveringstiden er ca. to timer og forlenges ved nyresvikt. Effekten er maksimal etter 4-6 timer og varer ca. 24 timer. Den lange virkningstiden skyldes akkumulering av den aktive metabolitt i adrenerge nevroner.

Indikasjoner

Hypertensjon. Ved moderat og alvorlig hypertensjon som tilleggslegemiddel når andre legemidler ikke reduserer blodtrykket tilfredsstillende. Egnet ved nyresvikt og som førstevalg hos gravide ved preeklamptisk hypertensjon.

Dosering og administrasjon

125 mg morgen og kveld, eller bare kveldsdose. Gradvis økning med ukers mellomrom til 1-2 g, delt på 2-3 doser. Redusert dose ved nedsatt nyrefunksjon. Døsighet om dagen, motvirkes ved lavere dagdose og større kveldsdose. Bør kombineres med et diuretikum.

Bivirkninger

Sedasjon (doseavhengig) med tretthet, initiativløshet, reduksjon av intellektuelle prestasjoner, impotens og depresjonstendens sees relativt ofte. Munntørrhet kan være plagsom. Hodepine. Feberreaksjon. Utvikling av positiv Coombs test og økning i transaminaser og alkaliske fosfataser. Sjeldnere sees hemolytisk anemi og alvorlig leverskade.

Interaksjoner

Se G6 Metyldopa.

Graviditet, amming

Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Hovedmedikament ved behandling av hypertensjon hos gravide (preeklampsi).

Overgang til morsmelk er liten. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Klassifisert som potensielt trafikkfarlig.

Kontraindikasjoner

Sinusknutedysfunksjon (fare for «sinus arrest»). Kjent overømfintlighet. Akutt hepatitt. Levercirrhose. Tidligere leverlidelser, nylig gjennomgått hjerneinfarkt, mistanke om feokromocytom.

Kontroll/oppfølging

Få frem ev. subjektive bivirkninger. Kontrollér leverfunksjonen etter 2-3 måneder, senere en gang årlig. Seponering: Gradvis. Rebound-effekt forekommer.

Informasjon til pasienten

Initial tretthet vil ofte bedres. Mulighet for feberreaksjon. Forsterket effekt av alkohol og sedativa. Forsiktighet ved bilkjøring før en kjenner reaksjonen på legemidlet. Potensielt trafikkfarlig.

Kombinasjoner

Med unntak ved preeklampsi hos gravide bør metyldopa brukes sammen med et tiazid/tiazidliknende diuretikum.

L8.7.2 Moksonidin

Se  L8.7 Sympatikushemmere.

Egenskaper

Imidazolinderivat. Stimulerer selektivt I₁-imidazolinreseptorer i binyremargen og i hjernestammen med derav følgende redusert aktivitet i de sympatiske nerver. Adrenerg stimulering av hjertet og systemisk vaskulær motstand reduseres. Moksonidin har relativt lav affinitet for alfa₂-reseptorene.

Farmakokinetikk

Biotilgjengelighet ca. 90 %. 10-20 % omdannes til to metabolitter med betydelig svakere effekt enn moksonidin. 50-70 % utskilles uendret gjennom nyrene. Plasmahalveringstid er 2-2,5 timer. Ved moderat redusert nyrefunksjon vil plasmakonsentrasjonen øke ved uendret dosering.

Indikasjon

Hypertensjon.

Dosering og administrasjon

• Voksne: Initialt 0,2 mg om morgenen. Om nødvendig kan dosen økes til 0,4 mg daglig etter tre uker, enten som enkeltdose eller fordelt på to doser. Dosen kan ev. økes til 0,6 mg etter ytterligere 3 uker. Høyere daglig dose enn 0,6 mg og høyere enkeltdose enn 0,4 mg bør ikke gis. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon er maksimal daglig dose 0,3 mg og maksimal enkeltdose 0,2 mg.
  
• Barn: Ingen erfaring ved bruk til barn under 15 år.
  

Bivirkninger

Munntørrhet (spesielt i begynnelsen av behandlingen), hodepine, asteni, hypotensjon, svimmelhet, kvalme og søvnforstyrrelser er relativt vanlige. Sedasjon og svakhet i underekstremitetene er sjeldne.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighetsregler

Selv om moksonidin ikke antas å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner direkte, må man være oppmerksom på at svimmelhet, hypotensjon og sedasjon kan forekomme hos enkelte. Nyere studier indikerer at moksonidin forverrer hjertesvikt.

Kontraindikasjoner

Skal ikke brukes ved syk sinusknutesyndrom, ved alvorlig bradykardi eller ved sterkt nedsatt nyrefunksjon.

Kontroller

Nyrefunksjon før start av behandling.

Seponering

Selv om det ikke er observert «rebound effect» etter seponering, anbefales gradvis nedtrapping.

Informasjon til pasienten

Kan forsterke effekten av alkohol og sedativa/hypnotika.

L8.7.3 Klonidin

Se  L8.7 Sympatikushemmere.

Egenskaper

Imidazolderivat. Sentralnervøs og perifer sympatikushemning (ved stimulering av alfa₂-reseptorer og I₁-imidazolinreseptorer). Reduserer både hjertefrekvens, minuttvolum og perifer karmotstand. Gir væske- og saltretensjon, bør oftest kombineres med tiazid.

Farmakokinetikk

Nær fullstendig absorpsjon. Ca. 60 % elimineres renalt. Plasmahalveringstid ca. 12 timer, økt ved nedsatt nyrefunksjon.

Indikasjoner

Moderat og alvorlig hypertensjon, som er resistent mot annen terapi. Brukes stadig sjeldnere. Migreneprofylakse. Menopausale hetetokter. Tics og Tourettes syndrom, se  +. Kan ha god effekt ved abstinensreaksjoner etter opioider.

Dosering og administrasjon

• Hypertensjon: Start med små doser. 75 µg × 2, gradvis økning til 450 µg × 2, etter behov. NB! Gradvis seponering under nøye kontroll. Lavere dose ved redusert nyrefunksjon.
  
• Migreneprofylakse, menopausale hetetokter: 25-75 µg × 2.
  

Bivirkninger

Tretthet, initiativløshet, munntørrhet og impotens er relativt vanlig. Ortostatisk besvær ved høyere doser. Gastrointestinalt besvær. Akkomodasjonsforstyrrelser. Depresjon.

Interaksjoner

Se G6 Klonidin.

Graviditet, amming

Ingen kjent risiko ved bruk under graviditeten.

Når det gjelder amming, er det liten risiko for påvirkning av barnet ved sporadisk bruk av de doser som brukes ved migreneprofylakse, men barnet bør observeres for hypotensjon. Ved bruk av de doser som brukes ved hypertensjon, er det vist moderat overgang til morsmelk. Tilbakeholdenhet med bruk hos ammende. Kan redusere melkeproduksjonen.

Forsiktighetsregler

Klonidin må ikke seponeres brått pga. risiko for rebound fenomen (blodtrykkskrise etter noen timer, takykardi, angst), av og til livstruende. I.v. tilførsel kan forbigående øke blodtrykket via alfa₂-reseptorstimulering i motstandskar. Klassifisert som potensielt trafikkfarlig.

Kontraindikasjoner

Feokromocytom. Kjent overfølsomhet. Alvorlig bradyarytmi som følge av syk sinusknutesyndrom eller AV-blokk grad II eller III.

Kontroller

Få frem ev. subjektive bivirkninger. Kontrollér leverfunksjonen etter 2-3 måneder, senere en gang årlig.

Seponering

Alltid gradvis og under nøye kontroll pga. rebound effekt. Rask seponering kan være livstruende.

Informasjon til pasienten

Understrek faren ved rask seponering. Sedativ effekt. Forsterker effekten av alkohol og sedativa. Potensielt trafikkfarlig.