L8.10 Hjerteglykosider

L8.10.1 Digitalisglykosider

Digitoksin ( +), digoksin ( +)

Egenskaper

Digitalisglykosidene har den unike egenskap at de øker hjertets kontraksjonskraft og samtidig reduserer frekvensen i terapeutiske doser. Alle digitalisglykosider har omtrent samme farmakologiske effekter og bivirkninger. Effektene er sammensatte og består av direkte effekter på hjertet og indirekte effekter via vagusstimulering og sympatikushemning. Det er også virkninger på flere andre vev og organer (f.eks. glatt muskel, sentralnervesystemet, nyre). Den molekylære virkningsmekanisme består i hemning av Na⁺-K⁺-ATPasen i cellemembranen som fører til økt intracellulær Ca⁺⁺ via Na⁺-Ca⁺⁺-byttemekanismen og muligens økt innstrømning gjennom ionekanaler. Derved blir mer Ca⁺⁺ tatt opp i sarkoplasmatisk retikulum i hjertemuskelcellene og tilgjengelig for det kontraktile apparat. Det fremkalles en moderat økning av myokards kontraksjonskraft.

De elektrofysiologiske effektene forårsakes av økt aktivitet i parasympatikus (pga. sentralnervøs vagusstimulering og sensitivisering av baroreseptorene) og nedsatt aktivitet i sympatikus selv om også direkte virkninger på myokard bidrar i noen grad. Digitalisglykosidene nedsetter derfor den atrioventrikulære ledningshastigheten, noe som gir redusert ventrikkelfrekvens ved atrieflimmer. Terapeutiske doser gir nedsatt aktivitet i sinusknuten (nedsatt frekvens) og i noen ektopiske pacemakere, mens særlig overdosering kan gi økt aktivitet i ektopiske pacemakere og arytmitendens. Til denne virkningen bidrar også den økte aktiviteten i det sympatiske nervesystem som fremkalles av digitalis i toksiske doser.

Digitalis har en lett direkte vasokonstriktorisk effekt. Ved hjertesvikt, hvor sympatikusaktiviteten i utgangspunktet er økt, vil imidlertid indirekte virkninger av digitalis føre til vasodilatasjon. Ved toksiske doser kan vasokonstriksjonen bli betydelig. Digitalisglykosider har også en viss diuretisk effekt og reduserer frigjøring av renin. Digitalis har symptomatisk effekt hos pasienter med hjertesvikt både ved sinusrytme ved samtidig atrieflimmer. Totalmortaliteten påvirkes imidlertid ikke.

Farmakokinetikk

Digitalisglykosidene skiller seg fra hverandre ved forskjeller i absorpsjon, metabolisme, utskillelseshastighet og virkningstid (tabell 6  +). Forskjellene skyldes at digitoksin er mer lipidløselig enn digoksin.

• Digitoksin absorberes nærmest fullstendig og har en biotilgjengelighet på over 90 %, metaboliseres i betydelig grad og utskilles stort sett som inaktive metabolitter gjennom nyrene. Den lange virkningstiden (plasmahalveringstid 4-9 døgn) og det forhold at eliminasjonen av aktivt legemiddel er uavhengig av nyrefunksjonen, gjør doseringen enkel (en gang daglig, ev. med enkelte doseringsfrie dager, samme dose ved peroral og intravenøs bruk). Den lange virkningstiden medfører imidlertid at overdoseringssymptomer som oftest varer lenger enn ved bruk av digoksin. Eliminasjonshastigheten av digitoksin er uavhengig av alder og reduseres først ved svært alvorlig leversvikt.
  
• Digoksin virker noe raskere enn digitoksin både peroralt og intravenøst (særlig ved arytmier) og har normalt vesentlig kortere virkningstid (plasmahalveringstid 1,5-2 døgn). Absorpsjonen er ufullstendig og kan variere (påvirkes av mat og andre legemidler). Gjenspeiles i variabel biotilgjengelighet. Digoksin utskilles vesentlig uomdannet gjennom nyrene, avhengig av nyrefunksjonen. Overdosering er vanligere enn ved bruk av digitoksin, men effektene forsvinner raskere etter seponering (unntatt ved ekstrem nyresvikt). Digoksin er derfor mindre velegnet hos pasienter med variabel eller nedsatt nyrefunksjon som hos gamle.
  

Indikasjoner

Atrieflimmer/-flutter med rask ventrikkelfrekvens, spesielt ved samtidig hjertesvikt. Akutt og kronisk hjertesvikt. Ved kronisk hjertesvikt er digitalisering indisert som tilleggsbehandling hvis pasienten har symptomer til tross for behandling med ACE-hemmer, diuretika og betareseptorantagonist.

Dosering og administrasjon

Pasienter med kronisk hjertesvikt (spesielt eldre) som settes på digitoksin eller digoksin utenfor sykehus, kan gis antatt vedlikeholdsdose fra starten av for å unngå misforståelser. Full effekt oppnås da etter ca. fire uker for digitoksin og ca. en uke for digoksin. For å oppnå full effekt tidligere kan man gi metningsdose (digitaliseringsdose) i løpet av kortere tid før man går over til vedlikeholdsdose.

Bivirkninger

De fleste er gastrointestinale (anoreksi, kvalme, brekninger, ev. smerter), nevrologiske/psykiske (tretthet, svimmelhet, tåkesyn, endret fargesyn, kramper, forvirring) og kardiale. De vanligste kardiale er ventrikulære ekstrasystoler (multifokale, bigemini) og ektopisk junctional takykardi hos voksne, og SA-blokk hos barn. Hyppigheten øker ved hypokalemi og hypomagnesemi (kombinasjon av digitalis og diuretika). Ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer og AV-blokk grad II og III sees relativt sjelden.

De fleste bivirkninger skyldes overdosering, de forsvinner ved reduksjon av dosen eller forbigående seponering, uten at ytterligere behandling er påkrevet. Ved mistanke om overdosering er bestemmelse av plasmakonsentrasjonen nyttig. Pasienter med alvorlige overdoseringssymptomer bør legges inn i sykehus.

Ved alvorlige intoksikasjoner kan aktivt kull bryte digitoksins enterohepatiske sirkulasjon, øke utskillelseshastigheten og forkorte sykdomsforløpet betydelig. Behandlingen må fortsette kontinuerlig i flere dager. Plasmakonsentrasjonen må følges.

Ved livstruende intoksikasjoner fins det tilgjengelig digitalisbindende antistoffer som raskt kan binde høye konsentrasjoner av fritt digitoksin i plasma. (Se G11 Forgiftninger, antidotlisten Tabell Antidigoksin**).

Gynekomasti hos menn kan sees (digitalisglykosidene har en viss kjemisk likhet med østrogen).

Interaksjoner

Se G6 Digitalisglykosider.

Graviditet, amming

Ingen holdepunkter for fosterskade. Overgang av digoksin til morsmelk er liten (opplysninger om digitoksin mangler). Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Dosene av digitalis bør reduseres (økt arytmifare!) ved akutt hjerteinfarkt, myokarditt, hypotyreose, arteriell hypoksemi (kroniske lungelidelser) og ved elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi, hyperkalsemi); for digoksin også ved nedsatt nyrefunksjon (inkludert aldersfysiologisk). Forsiktighet ved SA- eller AV-blokk (pacemakerbehandling må overveies), anfall med ventrikkeltakykardi, og ved mistanke om hypertrofisk (obstruktiv) kardiomyopati. Hos eldre bør digitalisering ofte skje langsommere og med lavere doser enn hos yngre voksne.

Premature, nyfødte og barn med kronisk arteriell hypoksemi har økt følsomhet for digitalis. Digitalisering bør derfor skje langsomt og dosene individualiseres (se  Tabell 7 Digoksin; dosering barn).

Ved enkelte medfødte hjertefeil kan digitalis alene øke utløpsstenosen fra høyre eller venstre ventrikkel og må brukes med stor forsiktighet (spesialistoppgave).

Kontraindikasjoner

Må ikke gis til pasienter med WPW-syndrom og atrieflimmer (risiko for ventrikkelflimmer).

Kontroll, oppfølging

Bestemmelse av plasmakonsentrasjoner av digitoksin eller digoksin er nyttig hos pasienter med vedvarende terapisvikt, ved mistanke om doseringsslurv eller overdosering, hos pasienter hvor høy dose synes å være påkrevet og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (digoksin). Er ikke indisert hvis behandlingen klinisk bedømt er adekvat.

Informasjon til pasienten

Presisér doseringen. Ved bivirkninger (kvalme, redusert appetitt, gulsyn etc.), kontakt lege.

L8.10.1.1 Digitoksin

Se  L8.10.1 Digitalisglykosider.

Dosering og administrasjon

Er den samme ved intravenøs og peroral bruk. Langsom i.v. injeksjon; hos voksne ikke over 0,1 mg/minutt, hos barn vesentlig langsommere (10-20 µg/minutt).

• Voksne:
  
  • Innledning: 200 µg × 2 i 2-3 dager eller 300 µg × 2 i 2 dager.
    
  • Vedlikehold: 50-100 µg daglig. Gjennomsnittlig vedlikeholdsdose ligger ofte på 70 µg daglig.
    
  • Hurtig digitalisering: 1,0-1,2 mg i.v. fordelt på 2-3 doser med 2-6 timers intervall.
    
• Barn: Dosenivå er mindre avklaret enn hos voksne. Individualiseres.
  
  • Innledning: 15-20 µg/kg kroppsvekt fordelt på flere doser over 12-24 timer.
    
  • Vedlikehold: 2-3 µg/kg/dag.
    
  Bør legges opp i samråd med barneavdeling.
  

L8.10.1.2 Digoksin

Se  L8.10.1 Digitalisglykosider.

Dosering og administrasjon

NB! Reduksjon av vedlikeholdsdose ved nedsatt nyrefunksjon. Doseringen er noe lavere ved intravenøs enn ved peroral bruk (ca. 2/3). I.v. injeksjon må skje langsomt, ikke over 50 µg/minutt hos voksne, 5-10 µg/minutt hos mindre barn.

• Voksne:
  
  • Intravenøst: Innledning: 750-1500 µg fordelt på 3 doser i løpet av 12 timer. Vedlikehold: 75-175 µg fordelt på 2 doser i døgnet.
    
  • Peroralt: Innledning: 1000-1750 µg fordelt på 3 doser første døgn. Vedlikehold: 125-250 µg fordelt på 2 doser i døgnet.
    
• Barn: Ved parenteral digitalisering gis 1/2 døgndose initialt, 1/4 etter 6 timer og 1/4 etter 12 timer (raskere digitalisering ved alvorlig svikt). Ved lett svikt kan det startes umiddelbart med oral vedlikeholdsdose. Doseringen må individualiseres. Bør legges opp i samråd med barneavdeling. Se for øvrig doseringsforslag i tabell 7  +.