L6.1 Antiepileptika

Graviditet, amming og antiepileptika generelt

Se terapikapitlet  + og  +. Se også de generelle kapitlene om legemidler ved graviditet  + ( Antiepileptika ) og ved amming  + ( Antiepileptika).

L6.1.1 Pyrrolidindionforbindelse

L6.1.1.1 Etosuksimid

Midlet er ikke lenger markedsført i Norge, men brukes stadig hos enkelte pasienter.

Egenskaper

Rent absensmiddel. Gir ingen beskyttelse mot krampeanfall. Påvirker den spenningsavhengige kalsiumstrømmen i nevroner.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden hos barn ca. 30 timer, hos voksne 60-100 timer. Metaboliseres i lever, men ca. 20 % utskilles uforandret i urin. Etablert terapeutisk plasmakonsentrasjon, se Tabell 1  +.

Indikasjoner

Absenser.

Dosering og administrasjon

Individuell. Forsiktig startdose, økes gradvis med en ukes mellomrom. Vanlig vedlikeholdsdose:

• Voksne: 15 mg/kg kroppsvekt × 1-2.
  
• Barn: 7,5-10 mg/kg × 2. Barn under 6 år vanligvis 250 mg daglig, over 6 år det dobbelte.
  

Bivirkninger

Anoreksi, magesmerter, kvalme og brekninger er relativt vanlige. Døsighet, apati, depresjon, hodepine, ataksi og svimmelhet er ofte doseavhengige. Eksantem, bloddyskrasier og purpura er beskrevet.

Interaksjoner

Se G6 Etosuksimid.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Overgang til morsmelk er høy. Sedativ effekt hos brysternærte barn er rapportert.

Forsiktighetsregler

Lever og nyresvikt.

Kontraindikasjoner

Akutt intermittent porfyri.

Kontroll og oppfølging

Klinisk kontroll og plasmakonsentrasjonsmåling.

L6.1.2 Hydantoinderivater

L6.1.2.1 Fenytoin

Egenskaper

Påvirker spenningsavhengig natriumstrøm over den nevronale cellemembranen.

Farmakokinetikk

Proteinbinding ca. 90 % hos voksne. Metaboliseres i lever. Store individuelle variasjoner i metaboliseringskapasitet og plasmahalveringstid (7-42 timer). Metningskinetikk (se Farmakokinetikk  +). Gradvis og forsiktig økning i dose er viktig, selv små doseøkninger (25 mg) kan gi uforholdsmessig stor økning i plasmakonsentrasjonen med fare for overdosering. Etablert terapeutisk plasmakonsentrasjon, se Tabell 1  +.

Indikasjoner

Partielle anfall og generaliserte tonisk-kloniske anfall.

Dosering og administrasjon

• Peroralt: Vedlikeholdsdose:
  
  • Voksne: 4-7 mg/kg kroppsvekt/døgn. Ved behov kan det gis peroral oppladningsdose til voksne f.eks. 300 mg × 3 med to timers mellomrom. NB! Sentralnervøse bivirkninger.
    
  • Barn: Opp til 10 mg/kg kroppsvekt/døgn.
    

Forsiktighet ved justering av dosen. Forholdet mellom dose og plasmakonsentrasjon varierer sterkt.

Bivirkninger

Konsentrasjonsvansker, døsighet, ustøhet, koordinasjonsforstyrrelser og dobbeltsyn er vanligst og plasmakonsentrasjonsavhengige. Hyperkinesier kan forekomme. Eksantem er ikke uvanlig. Overfølsomhetsreaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom, lymfadenopati, bloddyskrasier og levernekrose er sjeldne. Fenytoin kan bidra til å utvikle osteoporose ved langtidsbehandling. Gingival hyperplasi, hirsutisme og andre kosmetiske bivirkninger (grove ansiktstrekk) kan være plagsomme.

Interaksjoner

Se G6 Fenytoin.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Økt risiko for misdannelser og mindre anomalier. Ansiktsforandringer, fingeranomalier og i en del tilfeller hjertedefekter, vekstretardasjon og svekket mental utvikling. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Konsentrasjonen i plasma kan være vanskelig å styre pga. metningskinetikken. Seponering må skje langsomt unntatt ved allergiske reaksjoner.

Kontraindikasjoner

Porfyri.

Kontroll og oppfølging

Klinisk kontroll og oppfølging med plasmakonsentrasjonmåling av fenytoin.

Informasjon

Symptomer på overdosering. Interaksjoner, bl.a. nedsatt effekt av hormonell antikonsepsjon. Graviditet.

L6.1.2.2 Fosfenytoin

Se  L6.1.2.1 Fenytoin.

Egenskaper

Fosfenytoin omdannes raskt til fenytoin. Fosfenytoin infusjonsløsning tolereres bedre enn fenytoin fordi pH i løsningen ligger nærmere fysiologiske verdier. Virksomme plasmakonsentrasjoner kan oppnås tidligere pga. muligheten for en raskere infusjon.

Farmakokinetikk

Stoffet er sterkt proteinbundet (95-99 %). Halveringstiden for omdannelsen av fosfenytoin til fenytoin er 15 minutter.

Indikasjon

Status epilepticus og anfallsprofylakse ved nevrokirurgiske inngrep.

Dosering og administrasjon

Fosfenytoin skal forskrives og doseres i fenytoinnatriumekvivalenter (FNE). 1 mg FNE tilsvarer 1,5 mg fosfenytoindinatrium, 1 mg fenytoinnatrium og 0,93 mg fenytoin. Dette bør man merke seg når fosfenytoin og fenytoin skal byttes ut mot hverandre. Metningskinetikken kan medføre at små doseforskjeller kan påvirke serumkonsentrasjonen betydelig hos enkelte.

Voksne og barn (>= 5 år):

• Status epilepticus:
  
  • Bolusdose: 15 mg FNE/kg kroppsvekt gitt som i.v. infusjon med en hastighet på 100-150 mg FNE/minutt (barn 2-3 mg FNE/kg/minutt).
    
  • Vedlikeholdsbehandling: Initiale vedlikeholdsdoser er 4-5 mg FNE/kg/døgn gitt som i.v. infusjon eller i.m. injeksjon fordelt på 1-2 doser. Vedlikeholdsdosen skal justeres etter respons og plasmakonsentrasjoner av fenytoin tatt rett før neste dose.
    
• Anfallsprofylakse:
  
  • Bolusdose: 10-15 mg FNE/kg kroppsvekt gitt som i.v. infusjon eller i.m. injeksjon. Anbefalt infusjonshastighet er 50-100 mg FNE/minutt (barn 1-2 mg FNE/kg/minutt)
    
  • Vedlikeholdsbehandling som ved status epilepticus.
    

Bivirkninger, forsiktighetsregler

Tilfeller av alvorlige kardiovaskulære bivirkninger (særlig hypotensjon og bradykardi) er rapportert. EKG, blodtrykk og åndedrett skal overvåkes under hele infusjonen og videre i ca. 30 minutter etter avsluttet infusjon. En infusjonshastighet på 150 mg FNE/minutt (3 mg FNE/kg/minutt hos barn) skal aldri overstiges. Se forøvrig fenytoin ( +).

L6.1.3 Barbiturater

Se også  L5.1.5 Barbiturater og  L22.3.1.1 Barbiturater i anestesien.

L6.1.3.1 Fenobarbital

Egenskaper

Øker postsynaptisk GABA-erg inhibisjon (forlenger kloridkanalenes åpningstid). Har sedativ, hypnotisk og antikonvulsiv effekt.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden er 2-6 døgn. Metaboliseres i leveren. Etablert terapeutisk plasmakonsentrasjon, se Tabell 1  +.

Indikasjoner

Generaliserte tonisk-kloniske anfall, myoklonier og partielle anfall. Få nye pasienter blir i dag satt på fenobarbital pga. tendensen til sentralnervøse bivirkninger. Det bør særlig unngås hos barn og unge i læringssituasjoner, men kan være et godt alternativ ved kramper i nyfødtperioden og i de første levemånedene.

Dosering og administrasjon

Vedlikeholdsdose (tas om kvelden):

• Voksne: Oftest 50-100 mg.
  
• Barn: Inntil 5 mg/kg kroppsvekt/døgn, ev. høyere avhengig av serumkonsentrasjon.
  

Fenobarbital kan gis i én døgndose og kan slik bidra til et regelmessig legemiddelinntak.

Bivirkninger

Konsentrasjonsavhengige bivirkninger kan være et vedvarende problem. De vanligste er døsighet, konsentrasjonsvansker og svimmelhet. Hyperaktivitet, søvnvansker og/eller irritabilitet særlig hos barn, kan være seponeringsgrunn. Uro og konfusjon kan opptre hos eldre. Fenobarbital kan påvirke kalsiumetabolismen og bidra til utviklingen av osteoporose. Megaloblastanemi er rapportert. Alvorlige bloddyskrasier kan opptre, men er sjeldne. Andre overfølsomhetsreaksjoner forekommer også, bl.a. eksantem i 5 %. Fenobarbital kan bidra til utviklingen av Dupuytrens kontraktur ved langvarig bruk.

Interaksjoner

Se G6 Fenobarbital/primidon.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Økt forekomst av misdannelser, blødninger ved fødselen og abstinens. Overgang til morsmelk er høy. Barnet bør observeres for døsighet, dårlig sugeevne og lav vektøkning. Mulighet for akkumulering av aktive metabolitter ved langtidsbruk.

Forsiktighetsregler

Lever og nyresvikt. Eldre. Dårlig konsentrasjonsevne hos barn.

Kontraindikasjoner

Porfyri. Rastløshet.

Kontroll og oppfølging

Plasmakonsentrasjonsmåling. Seponering må skje langsomt unntatt ved allergiske reaksjoner.

Informasjon

Interaksjoner, bl.a. nedsatt effekt av hormonell antikonsepsjon.

L6.1.3.2 Primidon

Midlet er ikke lenger markedsført i Norge, men brukes hos enkelte pasienter.

Egenskaper

Brytes ned til fenobarbital og fenyletylmalonamid. Antiepileptisk effekt skyldes sannsynlig mest fenobarbital. Ikke et førstehåndsmiddel pga. sederende effekt. Ufullstendig dokumentert bl.a når det gjelder virksomme komponenter (både stoffet selv og metabolitter) og bivirkninger.

Farmakokinetikk

Metaboliseres i lever, men 40 % utskilles uforandret i urin.

Indikasjoner

Generaliserte tonisk-kloniske anfall, myoklonier og partielle anfall. Brukes lite i Norge.

Dosering og administrasjon

Vedlikeholdsdosering:

• Barn: 3-7 mg/kg kroppsvekt × 2-3.
  
• Voksne: 2,5-5 mg/kg × 2-3.
  

Lave startdoser: 1-2 mg/kg kroppsvekt per døgn, gradvis økning i løpet av 3-4 uker.

Bivirkninger

Vanligste er døsighet, synsforstyrrelser, nystagmus og ataksi. Se også fenobarbital  +.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +, samt fenobarbital  +.

Kontraindikasjoner

Porfyri.

Kontroll og oppfølging

Klinisk kontroll, plasmakonsentrasjonsmåling av metabolitten fenobarbital.

Informasjon

Interaksjoner, bl.a. nedsatt effekt av hormonell antikonsepsjon.

L6.1.4 Karboksamidderivat

L6.1.4.1 Karbamazepin

Egenskaper

Påvirker natriumstrømmen gjennom den nevronale cellemembranen på liknende måte som fenytoin. Påvirker paroksysmal smerte. Kjemisk slektskap med trisykliske antidepressiva.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden avtar gradvis de tre første ukene av behandlingen (autoinduksjon) og blir da 16-24 timer, men kan forkortes ytterligere ved interaksjon i form av induksjon. Karbamazepin metaboliseres nesten fullstendig i lever og hovedmetabolitten (epoksid) har også antiepileptisk effekt. Etablert terapeutisk plasmakonsentrasjon, se Tabell 1  +.

Indikasjoner

Partielle anfall og generaliserte tonisk-kloniske anfall. Trigeminusnevralgi. Nevralgiske smerter. Krampebeskyttelse ved alkoholabstinens. Manisk depressiv lidelse.

Dosering og administrasjon

• Epileptiske anfall. Dosen bør økes gradvis for å unngå initiale bivirkninger. Dosejustering etter innledende behandling kan være nødvendig pga. autoinduksjon.
  Standardpreparatene bør gis 3 ganger i døgnet. Depotpreparatene kan doseres 2 ganger og gir likevel jevnere plasmakonsentrasjoner. Plasmakonsentrasjoner bør være veiledende, dosering først og fremst etter klinisk effekt.
  
  • Voksne: Innledningsvis 100 mg × 2, gradvis økning med 100 mg hver 3. dag inntil optimal effekt. Vedlikeholdsdosen ligger rundt 600-1200 mg daglig, av og til noe høyere.
    
  • Barn: Innledningsvis 1-2 mg/kg kroppsvekt × 2 (× 3 ved mikstur), gradvis økning som for voksne, til vedlikeholdsdose på 10-20 mg/kg kroppsvekt/døgn.
    
• Trigeminusnevralgi: Gradvis økning fra 100 mg × 2 til 600-1200 mg daglig.
  
• Alkoholabstinens: 400-600 mg initialt, deretter 200 mg × 3 i 7-10 dager.
  

Bivirkninger

Konsentrasjonsavhengige bivirkninger forekommer ofte i starten av behandlingen, særlig ved høy dosering og hos eldre. Vanligst er tretthet, svimmelhet, koordinasjonsvansker og hodepine. Synsforstyrrelser med akkomodasjonsvansker og diplopi er ikke uvanlig. Gastrointestinale symptomer i form av kvalme og av og til forstoppelse eller diaré forekommer. Eksantem er vanlig og Stevens-Johnsons syndrom kan opptre. Bloddyskrasier/beinmargsdepresjon er rapportert, likeens alvorlig leveraffeksjon. Karbamazepin kan sannsynligvis bidra til å utvikle osteoporose ved langtidsbehandling. Hyponatriemi kan utvikle seg hos noen pasienter. Den er vanligvis lett og er da sannsynligvis uten klinisk betydning. Arytmi kan forekomme, særlig hos eldre.

Interaksjoner

Se G6 Karbamazepin.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Kan gi fosterskade, delvis av lignende type som fenytoin, men også nevralrørsdefekter (0,5-1 %). Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Eldre. Kardiovaskulær sykdom. Lever og nyresykdom. Seponering må skje gradvis unntatt ved allergiske reaksjoner.

Kontraindikasjoner

Porfyri. Tidligere bloddyskrasier/beinmargsdepresjon. AV blokk.

Kontroll og oppfølging

Klinisk kontroll spesielt i innledningsfasen. Plasmakonsentrasjonsmåling.

Informasjon til pasient

Symptomer på bloddyskrasier. Bivirkninger. Graviditet. Nedsatt effekt av hormonell antikonsepsjon.

L6.1.4.2 Okskarbazepin

Egenskaper

Okskarbazepin omdannes raskt til et monohydroksyderivat som er den farmakologisk aktive metabolitt. På samme måte som med karbamazepin blir spenningssensitive natriumkanaler i den nevronale cellemembranen påvirket. Pga. bedre tolerabilitet og mindre interaksjonspotensiale kan det hos en del pasienter være enklere å bruke okskarbazepin enn karbamazepin.

Farmakokinetikk

Okskarbazepin blir fullstendig absorbert og i utstrakt grad metabolisert til monohydroksyderivatet. Metabolitten er 40 % proteinbundet og metaboliseres videre ved konjugering med glukuronsyre og skilles ut gjennom nyrene. Den gjennomsnittlige plasmahalveringstiden for monohydroksyderivatet er på ca. 9 timer.

Indikasjoner

Partielle anfall med eller uten sekundær generalisering, som monoterapi eller tilleggsbehandling hos voksne og barn over 6 år.

Dosering og administrasjon

Individuell og gradvis økning.

• Voksne: Anbefalt startdose er 300 mg × 2. Ved behov kan døgndosen økes med 600 mg med ca. en ukes mellomrom opp til 2400 mg. 1200 mg/døgn er en vanlig effektiv dose.
  
• Barn (> 6 år): Innledningsvis 8-10 mg/kg kroppsvekt/døgn fordelt på 2 doser. Ved behov kan dosen økes gradvis med maksimalt 10 mg/kg/døgn med en ukes mellomrom opp til 46 mg/kg/døgn.
  

Bivirkninger

De konsentrasjonsavhengige sentralnervøse bivirkninger er av samme type som ved behandling med karbamazepin, men kan være mindre fremtredende (se  +). Gastrointestinale bivirkninger som kvalme, forstoppelse og diaré kan også forekomme. Overfølsomhetsreaksjoner, bl.a. eksantem er sjeldnere enn ved bruk av karbamazepin, men det forekommer kryssintoleranse hos ca. 20-30 %. Stevens-Johnsons syndrom kan forekomme, likeens trombocytopeni og leverreaksjoner. Tendensen til hyponatriemi kan være sterkere enn med karbamazepin og særlig utpreget hos eldre pasienter. Dette gir vanligvis ingen symptomer, men alvorlig hyponatremi med s-natrium < 125 mmol/l har vært sett hos opp til 3 % av pasientene. Arytmi, særlig hos eldre, er også rapportert.

Interaksjoner

Se G6  Okskarbazepin.

Graviditet og amming

Se generelt  + og  +. Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Noen få kasuistikker, samt strukturell likhet med karbamazepin, har reist mistanke om teratogen effekt. Teratogent i dyreforsøk.

Forsiktighetsregler

Redusert nyrefunksjon. Seponering må skje gradvis unntatt ved overfølsomhetsreaksjoner.

Kontroll og oppfølging

Kontroll av s-natrium, særlig hos eldre og pasienter som bruker andre medikamenter som kan redusere natriumnivået (f.eks. diuretika). Plasmakonsentrasjonskontroll.

Informasjon til pasient

Bivirkninger. Graviditet. Nedsatt effekt av peroral antikonsepsjon.

L6.1.5 Andre antiepileptika

(Oppdatert april 2005)

L6.1.5.1 Felbamat

Egenskaper

Antiepileptisk effekt ved et bredt spekter av anfallstyper. Nøyaktig virkningsmekanisme er ikke kjent. Glutamatreseptorer er sannsynligvis involvert.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden er 15-23 timer. Metaboliseres i lever, men 20-25 % utskilles uforandret i urin.

Indikasjoner

Tilleggsmedikasjon ved Lennox-Gastaut syndrom hos voksne og barn over 4 år. Behandlingsresistent lokalisasjonsrelatert epilepsi hos voksne og barn over 14 år.

Dosering og administrasjon

(Se også Tabell 1  +)

• Voksne og barn over 14 år: Anbefalt startdose er 600-1200 mg/dag fordelt på 2-3 doser. Dosen kan økes med 600 mg/dag med 1-2 ukers mellomrom avhengig av klinisk respons inntil 3600 mg fordelt på 3-4 doser.
  
• Barn mellom 4 og 14 år: Anbefalt startdose er 7,5-15 mg/kg/dag fordelt på 2-3 doser. Maksimal dose er 45 mg/kg/dag fordelt på 3-4 doser.
  

Bivirkninger

Hodepine, kvalme, søvnvansker, svimmelhet, somnolens, nedsatt appetitt, vekttap, oppkast, dobbeltsyn.

Alvorlige hematologiske bivirkninger i form av trombocytopeni, levkopeni, pancytopeni, anemi, og aplastisk anemi (insidens ca. 1 per 4000) har vært rapportert. Levertoksisitet kan også forekomme, i blant i form av akutt leversvikt som har vært fatal i 30 % av tilfellene. Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner kan oppstå, bla. anafylaktisk sjokk og Stevens-Johnsons syndrom.

Interaksjoner

Se G6 Felbamat.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Opplysninger mangler. Pga. mulig risiko for beinmargssuppresjon hos foster bør felbamat ikke gis til gravide. Bør unngås hos ammende til erfaring foreligger.

Forsiktighetsregler

Interaksjonsproblematikk. Samtidig som behandling med felbamat startes, reduseres dosen av karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og/eller valproat med 20-30 %. Redusert lever- og nyrefunksjon. Senere dosejusteringer av karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og/eller valproat baseres på kliniske observasjoner og plasmakonsentrasjonsmålinger etterhvert som felbamatdosen økes.

Kontraindikasjoner

Nedsatt leverfunksjon. Porfyri. Tidligere bloddyskrasi.

Kontroll og oppfølging

Pga. faren for hematologiske bivirkninger og levertoksisitet bør hemoglobin og blodcelleverdier, inkludert differensialtelling, og leverprøver kontrolleres før behandling startes og hver annen uke mens behandlingen pågår samt i tre måneder etter seponering. Ved kliniske tegn som ekkymose, petekkier, blødning eller tegn på infeksjon eller anemi, skal blodcelletelling gjøres umiddelbart. Ved hemoglobinfall (< 10 g/100 ml), nøytropeni (< 1,5×10⁹/l) eller trombocytopeni (< 150×10⁹/l) skal behandlingen avsluttes og pasienten utredes med tanke på mulig aplastisk anemi. Risikoen for aplastisk anemi avtar etter ett år, og rutinemessige blodprøvekontroller kan da gjøres med lengre intervaller.

Behandlingseffekten bør evalueres etter tre måneder. Hvis anfallssituasjonen ikke er klart bedret, bør preparatet seponeres gradvis.

Informasjon

Det er viktig at pasientene og ev. deres pårørende er informert om de kliniske faresignalene både ved beinmargsuppresjon og ved leversvikt. Graviditet. Amming. Prevensjon.

L6.1.5.2 Gabapentin

Egenskaper

Gabapentin er en GABA-analog uten direkte effekt på GABA-reseptorer. Den viktigste virkningsmekanismen ansees å være en binding til spenningsavhengige kalsiumkanaler i CNS. Virker ved partielle anfall med og uten generalisering og mot nevrogen smerte.

Farmakokinetikk

Absorpsjonen er doseavhengig. Biotilgjengeligheten er redusert ved høyere doser. Metaboliseres ikke og utskilles uforandret via nyrene. Plasmahalveringstiden er 5-7 timer, men øker ved nedsatt nyrefunksjon og hos eldre.

Indikasjoner

Tilleggsmedikasjon ved lokalisasjonsrelatert epilepsi som ikke blir tilfredstillende kontrollert med tradisjonelle antiepileptika. Postherpetisk nevralgi.

Dosering og administrasjon

Voksne og barn over 12 år: Innledningsvis 900 mg eller lavere og økning med 300-600 mg/dag inntil vedlikeholdsdose. Vanlig vedlikeholdsdose er 1200-2400 mg/dag oppdelt i tre doser. Redusert dose ved nedsatt nyrefunksjon og eldre. Se også Tabell 1  +.

Bivirkninger

Konsentrasjonsavhengige: Nedsatt våkenhet og konsentrasjonsevne. Koordinasjonsforstyrrelser, tremor, taleforstyrrelser, synsforstyrrelser og dobbeltsyn. Dyspepsi, perifert ødem, levkocytopeni, kløe. Man har funnet en mulig doseavhengig økning av anfallsfrekvensen hos et lite antall pasienter.

Interaksjoner

Se G6 Gabapentin.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Erfaring med bruk hos gravide og ammende er begrenset.

Forsiktighetsregler

Nedsatt nyrefunksjon.

Kontroll og oppfølging

Terapeutiske plasmakonsentrasjoner ikke fastlagt. Nyrefunksjonskontroll.

Informasjon

Bivirkninger.

L6.1.5.3 Lamotrigin

Egenskaper

Lamotrigin har en bredspektret antiepileptisk virkning. Dokumentert effekt ved partiell epilepsi, absenser, generaliserte tonisk-kloniske anfall og ved Lennox-Gastaut syndrom. Virkningsmekanismene er ikke fullstendig klarlagt, men natriumstrømmen gjennom nevronenes cellemembran påvirkes.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden er ca. 30 timer, men med stor individuell variasjon og avhengighet av annen medikasjon. Metaboliseres, påvirkes av legemidler som gir enzyminduksjon og -inhibisjon.

Indikasjoner

Partielle og generaliserte anfall hos pasienter > 2 år. I aldersgruppen 2-12 år er godkjenningen begrenset til tilleggsbehandling av anfall som ikke lar seg bringe under tilfredsstillende kontroll med andre legemidler.

Dosering og administrasjon

Individuell. Gradvis forsiktig opptrapping.

• Voksne og barn > 12 år:
  
  • Monoterapi: Innledningsvis 25 mg/dag i to uker, deretter 50 mg/dag i to uker. Dosen kan økes med 50 mg hver eller annenhver uke til optimal effekt. Vanlig vedlikholdsdose er 100-200 mg/dag fordelt på 1-2 doser.
    
  • Kombinasjonsbehandling med valproat: Innledningsvis 25 mg hver annen dag i to uker, deretter 25 mg hver dag i to uker. Dosen kan økes med 25 mg hver eller annenhver uke. Vanlig vedlikeholdsdose er 100 mg/dag som kan gis i en dose.
    
  • Kombinasjon med enzyminduserende antiepileptika: Innledningsvis 50 mg/dag i to uker, deretter 100 mg/dag i to uker. Dosen kan økes med 50-100 mg hver eller annenhver uke. Vanlig vedlikeholdsdose er 200-400 mg/dag fordelt på 2 doser.
    
• Barn 2-12 år:
  
  • Kombinasjonsbehandling med valproat med/uten andre antiepileptika: Innledningsvis 0,15 mg/kg kroppsvekt/dag i to uker, deretter 0,3 mg/kg/dag i to uker. Dosen kan økes med 0,3 mg/kg hver eller annenhver uke til 1-5 mg/kg/dag til maksimalt 200 mg/dag fordelt på to doser
    
  • Kombinasjon med enzyminduserende antiepileptika (uten valproat): Innledningsvis 0,6 mg/kg/dag i to uker, deretter 1,2 mg/kg/dag i to uker. Dosen kan økes med 1-2 mg/kg hver eller annenhver uke til 1-5 mg/kg opp til maks 400 mg/dag fordelt på to doser.
    

Bivirkninger

Tretthet, ataksi, svimmelhet, hodepine, kvalme, døsighet og søvnløshet, men vanligvis lite fremtredende ved monoterapi. Hudutslett. Stevens-Johnsons syndrom (særlig sett ved rask opptrapping av dosen og ved kombinasjon med valproat). Utslett kan opptre som ledd i i et hypersensitivitetssyndrom med systemiske symptomer som feber, lymfeknutesvulst, ansiktsødem samt blod- og leverforandringer. Enkelte tilfeller av alvorlig toksisk epidermal nekrolyse har vært rapportert, særlig hos barn. Noen pasienter har opplevd en økning i antall anfall.

Interaksjoner

Se G6 Lamotrigin.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Overgang til morsmelk er moderat, men metabolismen hos nyfødte er langsom. Forsiktighet anbefales pga. risiko for farmakologiske effekter hos barnet og liten erfaring med bruk hos ammende.

Forsiktighetsregler

Rask opptrapping av dosen kan medføre økt risiko for hudutslett, særlig i kombinasjon med valproat. Spesiell forsiktighet bør utvises hos barn. Bør ikke gis til pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Kontroll og oppfølging

Klinisk og individuell. Plasmakonsentrasjonsmåling som støtte selv om optimalt nivå ikke er fastlagt.

Informasjon

Graviditet og amming. Bivirkninger, spesielt hypersensivitetsreaksjoner. Det gjøres oppmerksom på at konsentrasjonen av lamotrigin kan synke ved samtidig bruk av antikonsepsjonsmidler av kombinasjonstype.

L6.1.5.4 Levetiracetam

Egenskaper

Virkningsmekanismen er foreløpig ukjent og synes å være forskjellig fra kjente mekanismer hos andre antiepileptika. Effekten er foreløpig best dokumentert ved partielle anfall, men det er holdepunkter for effekt også ved generaliserte anfallsformer.

Farmakokinetikk

Absorpsjonen er fullstendig og lineær, og proteinbindingen er lav (< 10 %). Levetiracetam skilles hovedsakelig ut gjennom nyrene, vesentlig i uforandret form. 24 % av dosen metaboliseres via hydrolyse til en inaktiv metabolitt. Plasmahalveringstiden er 6-8 timer, men er noe økt hos eldre (10-11 timer). Utskillelsen er avhengig av kreatininclearance.

Indikasjoner

Godkjent som tilleggsbehandling av partielle epileptiske anfall med eller uten generalisering hos pasienter > 16 år.

Dosering og administrasjon

Det anbefales å starte med 500 mg × 2. Etter behov kan dosen økes med 500 mg × 2 hver 2. til 4. uke inntil 1500 mg × 2.

Bivirkninger

De vanligste er søvnighet, anestesi og svimmelhet. Psykiske bivirkninger i form av bl.a. nervøsitet og følelsesmessig labilitet er sjeldnere.

Interaksjoner

Se G6 Levetiracetam  +.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Erfaring med bruk hos gravide mangler.

Forsiktighetsregler

Nedsatt nyrefunksjon.

Kontroll og oppfølging

Nyrefunksjonskontroll, særlig hos eldre.

Informasjon

Bivirkninger. Graviditet og amming.

L6.1.5.5 Pregabalin

Egenskaper

Pregabalin er en GABA-analog uten direkte GABA-erg effekt. Den virker ved å binde seg til en komponent av spenningsavhengige kalsiumkanaler i CNS. Det er påvist effekt ved partielle anfall med eller uten generalisering og ved nevrogen smerte. Effekt er også dokumentert ved angsttilstander.

Farmakokinetikk

Absorpsjonen er rask, lineær og uavhengig av dose. Maksimal plasmakonsentrasjon opptrer innen 1 time og biologisk tilgjengelighet er på mer enn 90 %. Absorpsjonshastighet og maksimal plasmakonsentrasjon nedsettes når pregabalin tas sammen med mat, men biologisk tilgjengelighet påvirkes ikke nevneverdig. Ved gjentatt dosering nås et steady state etter 24-48 timer. Pregabalin bindes ikke i særlig grad til plasmaproteiner. Eliminasjon skjer først og fremst ved renal utskillelse av uomdannet pregabalin. Plasmahalveringstiden er vel 6 timer.

Indikasjoner

Epilepsi, som tilleggsbehandling hos voksne med partielle anfall. Perifer nevropatisk smerte hos voksne.

Dosering og administrasjon

Døgndosen av pregabalin gis fordelt på 2 eller 3 daglige doser. Ved epilepsi gis innledningsvis 150 mg daglig. Dosen kan økes til 300 mg etter en uke, og etter hvert til maksimalt 600 mg daglig ved behov.

Ved nevropatisk smerte gis innledningsvis 150 mg daglig. Dosen kan økes til 300 mg etter 3-7 dager, og hvis nødvendig til maksimalt 600 mg etter ytterligere 7 dager. Dosereduksjon er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, når kreatininclearance er lavere enn 60 mg/minutt (se tabell i preparatomtale).

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene er svimmelhet og søvnighet. Disse bivirkningene er de som oftest fører til seponering av pregabalin. Andre vanlige bivirkninger er vektøkning, ødemer, munntørrhet og forstoppelse.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Erfaring med bruk hos gravide og ammende mangler.

Forsiktighetsregler

Nedsatt nyrefunksjon.

Kontroll og oppfølging

Terapeutiske serumkonsentrasjoner er ikke fastsatt. Nyrefunksjonskontroll.

Informasjon

Bivirkninger.

L6.1.5.6 Topiramat

Egenskaper

Topiramat antas å påvirke natriumstrømmen over cellemembranen, å ha en GABA-erg effekt som øker inhibisjonen, samt en svak glutamatantagonistisk effekt på kainat/AMPA-reseptorer som motvirker eksitasjonen. Dokumentert effekt både ved partielle og generaliserte anfallsformer.

Farmakokinetikk

Ca. 20 % metaboliseres i lever, men samtidig bruk av leverenzyminduserende legemidler kan øke andelen. Renal utskillelse viktig. Plasmahalveringstiden er ca. 21 timer og øker ved nedsatt nyrefunksjon.

Indikasjoner

Tilleggsbehandling av partielle epileptiske anfall med eller uten sekundær generalisering, primært generaliserte tonisk kloniske anfall og ved Lennox-Gastaut syndrom. Også godkjent som monoterapi ved partielle anfall og generaliserte tonisk-kloniske anfall hos pasienter > 12 år.

Dosering og administrasjon

Individuell. Lav startdose og gradvis opptrapping inntil ønsket effekt.

• Som tilleggsmedikasjon:
  
  • Voksne og barn > 16 år: Dosetitreringen starter vanligvis med 25 mg og økes med 25-50 mg hver eller annen hver uke. Vanlig døgndose er 200-400 mg fordelt på to doser.
    
  • Barn 2-16 år: Anbefalt startdose er 0,5-1 mg/kg kroppsvekt/dag første uke. Økning med 0,5-1 mg/kg/dag hver eller hverannen uke. Vanlig vedlikeholdsdose er 5-9 mg/kg/dag.
    
  Noen trenger høyere dose, særlig pasienter som også bruker karbamazepin og fenytoin. Se også tabell 1  +.
  

• Som monoterapi:
  
  • Voksne og barn > 12 år: Titrering starter med 25 mg. Dosen kan økes hver uke eller hver annen uke med 25-50 mg daglig inntil klinisk respons. Anbefalt maksimal døgndose 500 mg.
    

Bivirkninger

Konsentrasjonsavhengige: Hukommelsesvansker, talevansker, tretthet, koordinasjonsforstyrrelser, svimmelhet, hodepine, synsforstyrrelser og nedsatt konsentrasjonsevne, depresjon, angst, emosjonell labilitet, hypokinesi, anoreksi. Gastrointestinale symptomer med kvalme og mavesmerter kan forekomme. Vekttap er en vanlig bivirkning. Topiramat kan disponere for utvikling av nyrestein.

Interaksjoner

Se G6 Topiramat.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Dyreforsøk har vist teratogen effekt. Bør unngås hos ammende til erfaring foreligger.

Forsiktighetsregler

Noen pasienter har lav terskel for sentralnervøse bivirkninger. Enkelte tåler ikke preparatet, mens andre kan kreve en spesielt forsiktig opptrapping. Pasienter som får topiramat, bør følges grundig opp i titreringsfasen. Redusert nyrefunksjon. Eldre. Adekvat hydrering pga. fare for nyresten. Seponering bør skje langsomt og forsiktig.

Kontroll og oppfølging

Klinisk. Terapeutisk plasmakonsentrasjonsnivå ikke fastlagt.

Informasjon

Doseavhengig redusert effekt av hormonell antikonsepsjon (> 200 mg/døgn).

L6.1.5.7 Valproat

Egenskaper

Bredspektret antiepileptisk effekt. Særlig effekt ved generaliserte anfallsformer, men er også virksomt ved partiell epilepsi. Påvirker natriumstrømmen gjennom cellemembranen, men sannsynligvis også effekt på GABA-erge mekanismer. Kan også ha effekt ved manisk depressiv lidelse og som migreneprofylakse.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden er vanligvis 10-15 timer, men hos enkelte betydelig lenger. Metaboliseres i lever. Forlenges ved nedsatt nyrefunksjon og leverfunksjon. Etablert terapeutisk plasmakonsentrasjon, se tabell 1  +.

Indikasjoner

Generaliserte anfall, særlig ved juvenil myoklon epilepsi. Partielle anfall. Status epilepticus hos voksne.

Dosering og administrasjon

• Peroralt: Individuell dosering. Gradvis oppbygging til ca. 10 mg/kg/døgn i løpet av 3-7 dager. Ytterligere doseøkning etter behov med 1 ukes intervall. Ved kombinasjon med enzyminduserende antiepileptika kan man starte med 20 mg/kg/døgn. Se også Tabell 1  +. Døgndosen for depotformuleringene deles på to doser.
  
• Parenteralt: Hos voksne vanligvis 5-10 mg/kg langsomt (5-10 minutter) i.v., fulgt av kontinuerlig infusjon eller gjentatte injeksjoner etter behov. Hos barn anbefales en startdose på 20-40 mg/kg/døgn fordelt på 1-2 doser, men erfaringene er begrenset. Ved status epilepticus hos voksne kan det gis en initial støtdose på 900(-1200) mg over 10 minutter. Ny støtdose (300-900 mg/10 minutter) kan ved behov gjentas etter 10 minutter og være etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 100-200 mg/time. Total metningsdose er 25-30 mg/kg (se Tabell 2 i terapikapitlet s. 412). Valproat er foreløpig ikke godkjent til behandling av status epilepticus hos barn.
  

Bivirkninger

Søvnighet, håravfall, vektøkning, skjelving og innsovningsvansker.

Leverskade med fatal utgang er rapportert. NB! Forsiktighetsregler. Menstruasjonsforstyrrelser og utvikling av polycystisk ovarialsyndrom. Pankreatitt er rapportert som sjelden bivirkning. Stupor med hyperammonemi kan forekomme.

Interaksjoner

Se G6 Valproat.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Det er godt dokumentert at valproat øker risikoen for nevralrørsdefekter (trolig til totalt 2-3 % av de eksponerte fostrene), og slik behandling er indikasjon for prenatal diagnostikk. Flere undersøkelser tyder på at folsyretilskudd beskytter fosteret mot nevralrørsdefekter. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Risikoen for leverskade er størst når legemidlet brukes sammen med andre antiepileptika hos mindreårige barn, særlig dersom det samtidig foreligger utviklingshemning. Interkurrent sykdom, inntak av salisylater og sviktende ernæring synes å kunne disponere for leverskade. Valproat må unngås hos pasienter med leverlidelse eller ved mistanke om enzymdefekter i leveren. Kvinner i fertil alder bør overvåkes med henblikk på polycystisk ovarialsyndrom.

Kontraindikasjoner

Nedsatt lever-, nyre- eller pankreasfunksjon.

Kontroll og oppfølging

Risikopasienter mht. leveraffeksjon må særlig i behandlingens første halvår overvåkes med henblikk på symptomer i form av kvalme, brekninger, hodepine, sløvhet og ødemer. Slike symptomer kan sammen med en forverret anfallssituasjon være de første tegn til leverskade. Ved mistanke om bivirkninger fra lever må det umiddelbart utføres laboratoriemessig kontroll av leverparametre (synteseprøver som fibrinogen og INR, samt transaminaser, bilirubin og ammoniakk). Blodprøvekontroller erstatter ikke den kliniske overvåkningen.

Informasjon

Pasienter og/eller foreldre må informeres grundig om faresymptomene på leverbivirkninger. Hos eldre barn og voksne som bruker monoterapi og som ellers er friske, er det svært liten risiko for leverskade. Kvinner i fertil alder bør orienteres om potensiell teratogen effekt og mulige menstruasjonsforstyrrelser.

L6.1.5.8 Vigabatrin

Egenskaper

Selektiv og irreversibel hemmer av GABA-transaminase. Øker konsentrasjon av den hemmende transmitter GABA i hjernen.

Farmakokinetikk

Metaboliseres ikke og utskilles uforandret gjennom nyrene. Virkningen er avhengig av resyntese av enzymet GABA-transaminase. Ikke direkte relasjon mellom effekt og plasmakonsentrasjonen. Plasmahalveringstiden er bare 5-8 timer, men forlenget hos eldre og ved nedsatt nyrefunksjon. Kan likevel doseres 1-2 ganger i døgnet.

Indikasjoner

Tilleggsbehandling av partiell epilepsi hvor konvensjonell behandling ikke har gitt tilfredsstillende resultat. Monoterapi ved infantile spasmer.

Dosering og administrasjon

Individuell dosering med gradvis doseøkning.

• Voksne: Vanlig startdose er 1000 mg og døgndosen kan så titreres med 500 mg ukentlig avhengig av klinisk respons. Økning av dosen utover 4 g eller 50 mg/kg fører vanligvis ikke til større effekt.
  
• Barn: Anbefalt startdose 40 mg/kg/døgn økende til 80-100 mg/kg/døgn avhengig av klinisk respons.
  
• Spedbarn (infantile spasmer): Anbefalt startdose 50 mg/kg/døgn. Dosen kan titreres opp over 1 uke. Doser opp til 150 mg/kg/døgn er brukt med god toleranse.
  

Bivirkninger

Relativt vanlig (> 1 %): Konsentrisk innskrenket synsfelt er rapportert hos mange pasienter under vigabatrinbehandling. Redusert oppmerksomhet og konsentrasjonsevne, somnolens, svimmelhet, søvnproblemer, synsforstyrrelser (diplopi), forvirring, depresjon, irritabilitet, agitasjon, paranoia, psykose hos disponerte pasienter. Dette er vanligvis irreversibelt. Et lite antall pasienter har erfart anfallsøkning (særlig myoklonier og absenser, men også generaliserte tonisk-kloniske anfall). Mavesmerter, kvalme, vektøkning.

Interaksjoner

Se G6 Vigabatrin.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Begrensede data tilsier at overgang til morsmelk er liten. Observer barnet pga. manglende erfaring med bruk hos ammende.

Forsiktighetsregler

Hurtig seponering kan føre til anfallsøkning. Bør ikke gis ved nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet ved alvorlige psykiske plager og tidligere psykose. Ved holdepunkter for innskrenket synsfelt må seponering vurderes.

Kontroll og oppfølging

Nøye observasjon av ev. psykiske og nevrotoksiske effekter. Fenytoinkonsentrasjonen kan synke. Klinisk vurdering av effekt. Plasmakonsentrasjonsmåling er ikke aktuelt, se Tabell 1  +.

Synsfeltinnskrenkningene er vanligvis asymptomatiske. Perimetri bør utføres før behandlingsstart og ved rutinemessig oppfølging (hver 6. måned).

Informasjon

Om bivirkninger (pasient og pårørende) bl.a. om påvirkning av synet. Graviditet.

L6.1.5.9 Piracetam

Egenskaper

Strukturelt GABA-derivat, men uten GABA-erg effekt. Virkningsmekanismen er ukjent. Midlet har tidligere vært brukt bl.a. for å bedre hukommelsesfunksjoner ved demens, men har ikke vært markedsført i Norge.

Farmakokinetikk

Metaboliseres ikke og skilles ut gjennom nyrene. Plasmahalveringstid 4-6 timer.

Indikasjoner

Kortikal myoklonus, f.eks. ved progressive myoklonusepilepsier og ved postanoksisk myoklonus.

Dosering og administrasjon

Individuell. Voksne: Innledningsvis 7,2 g fordelt på to eller tre daglige doser. Gradvis økning med 4,8 g hver 3. dag etter effekt opp til 24 g/dag. Foreløpig manglende erfaring hos barn.

Bivirkninger

Forvirring, hallusinasjoner, agitasjon, hodepine, svimmelhet, mavesmerter, ataksi.

Graviditet, amming

Se generelt  + og  +. Erfaring med bruk hos gravide mangler. Opplysninger vedrørende amming mangler. Tilbakeholdenhet med bruk anbefales pga. manglende erfaring.

Forsiktighetsregler

Nedsatt nyrefunksjon. Rask seponering bør unngås.

Kontroll og oppfølging

Dersom pasientens tilstand forbedres, bør, hvis mulig, doseringen av ev. andre preparater mot myoklonus reduseres.

L6.1.6 Benzodiazepiner

Se også  L5.1.1 Benzodiazepiner.

L6.1.6.1 Klonazepam

Egenskaper

Benzodiazepin med bredspektret antiepileptisk effekt. Potenserer inhibitorisk GABA-erg effekt. Toleranseutvikling er vanlig.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden 20-60 timer. Metaboliseres. Ikke sikker relasjon mellom terapeutisk effekt/bivirkninger og plasmakonsentrasjon.

Indikasjoner

Partielle og generaliserte epileptiske anfall. Preparatet er lite brukt, men kan være et alternativ når andre legemidler ikke tåles.

Dosering og administrasjon

Individuell. Initialt 0,01-0,02 mg/kg kroppsvekt daglig, ev. økning til en vedlikeholdsdose på 0,05-0,10 mg/kg kroppsvekt. Etablert terapeutisk plasmakonsentrasjon, se Tabell 1  +.

Bivirkninger

Sentralnervøse bivirkninger som tretthet, konsentrasjonssvikt og svimmelhet er ofte fremtredende, særlig i starten av behandlingen. Hyperaktivitet og irritabilitet kan sees hos barn og psykisk utviklingshemmete. Økt tendens til spytt og bronkial sekresjon sees ofte.

Interaksjoner

Se G6  Benzodiazepiner.

Graviditet, amming

Se benzodiazepiner  +.

Forsiktighetsregler

Barn, psykisk utviklingshemmede, eldre. Nedsatt lever- og nyrefunksjon. Alkohol og andre sentralnervøse depressiva. Seponering må foretas langsomt og forsiktig, ofte med nedtrapping over mange måneder.

Kontroll og oppfølging

Klinisk og plasmakonsentrasjonsmåling, se Tabell 1  +.

Informasjon til pasient

Trafikkfare. Alkohol.