L5.6 Midler mot aldersdemens

L5.6.1 Primært sentraltvirkende antikolinesteraser

Primært sentraltvirkende antikolinesteraser ( +): donepezil ( +), galantamin ( +), rivastigmin ( +)

Se  L6.4 Antikolinesteraser.

Egenskaper

Ved Alzheimers sykdom er det nedsatt produksjon av acetylkolin, og det antas at nedsatt kolinerg nevrotransmisjon bidrar til kognitiv svikt ved denne sykdommen. Ved bruk av acetylkolinesterasehemmere øker acetylkolinkonsentrasjonen i hjernen som følge av hemmet nedbrytning. Dette kan føre til bedret kognisjon hos pasienter som lider av Alzheimers sykdom.

Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlighetsgrad.

Bivirkninger

De fleste bivirkningene er knyttet til legemidlenes kolinerge virkning. Det er foreløpig vanskelig å si om bivirkningsprofilen er vesentlig forskjellig for donepezil, galantamin og rivastigmin. De vanligste bivirkninger er tretthet, svimmelhet, appetittløshet, kvalme, brekninger, diaré og insomni. Disse er som oftest milde. Det er også observert magesmerter, muskelkramper, hodepine, bradykardi, ledningsforstyrrelser i hjertet og synkope. I noen tilfeller er det rapportert psykiske forstyrrelser som forvirring, hallusinasjoner, agitasjon og aggressivitet.

Kontraindikasjoner, forsiktighetsregler

Kjent hypersensitivitet for rivastigmin og andre karbamatderivater, donepezil, galantamin og piperidinderivater. Rivastigmin må ikke gis til pasienter med alvorlig leversvikt, da innvirkningen av rivastigmin foreløpig ikke er undersøkt for denne pasientgruppe.

Gastrointestinale symptomer forekommer hyppigst ved behandlingsstart og ved doseøkning, spesielt hos kvinner. Vekttap forekommer. Pasienter med risiko for ulcus pepticum og pasienter som behandles med NSAID, bør følges nøye med henblikk på ulcus symptomer. Pga. kolinomimetisk effekt bør man være på vakt overfor blæretømmingsforstyrrelser og generaliserte krampeanfall. Kolinesterasehemmere bør brukes med forsiktighet hos pasienter med disposisjon for obstruktive lungesykdommer. Risiko for vagoton effekt på hjerterytmen. Det anbefales å undersøke puls, BT og EKG før og under behandling.

Vurdering av behandlingseffekt og seponering

Effekten av behandlingen vurderes med uker til måneders intervall ved intervju av pasient og pårørende, ev. med tillegg av spesielle tester for hukommelse og oppmerksomhet. Ved tester som f.eks. MMS er det vanlig å observere en viss bedring hos de best fungerende pasientene, mens en stabilisering eller svak forverring kan observeres hos de dårligst fungerende pasientene. En markert forverring bør føre til seponering. Det er ikke påvist noen rebound-effekt ved seponering, men man kan oppleve at noen pasienter forverrer seg ytterligere etter seponering, dvs. de faller tilbake til det nivå de ville befunnet seg på uten behandling. Antikolinesteraser har ingen dokumentert effekt hos pasienter med alvorlig grad av Alzheimers sykdom tilsvarende MMS skåre under 10. Før dokumentasjon foreligger bør behandling ikke institueres hos denne type pasienter.

L5.6.1.1 Donepezil

Se  L6.4 Antikolinesteraser og  L5.6.1 Primært sentraltvirkende antikolinesteraser.

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 3-4 timer ved peroralt inntak av donepezil. Matinntak forsinker ikke absorpsjonen. Proteinbindingen er ca. 95 %. Plasmahalveringstiden er ca. 70 timer, og likevektskonsentrasjonen oppnås etter ca. tre ukers behandling. Donepezil metaboliseres i noen grad via cytokrom P-450-systemet, men ca. 50 % utskilles uforandret i urinen.

Dosering og administrasjon

Startdosering: 5 mg en gang daglig i fire uker. Dersom ingen bivirkninger observeres økes til 10 mg/dag som en enkeltdose. Dersom bivirkninger opptrer på denne dose anbefales å gå tilbake til 5 mg/dag. Senere opptitrering til 10 mg daglig kan forsøkes etter 1-2 måneder. Det anbefales at effekten av behandlingen initialt vurderes etter fire måneder og deretter hver 4.-6. måned.

Interaksjoner

Se G6 Donezepil  +.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist føtotoksisk effekt. Opplysninger vedrørende amming mangler.

L5.6.1.2 Galantamin

Se  L6.4 Antikolinesteraser og  L5.6.1 Primært sentraltvirkende antikolinesteraser.

Farmakokinetikk

Biotilgjengelighet etter peroralt inntak er nærmere 90 %. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Plasmakonsentrasjonen er 30-40 % høyere hos pasienter med Alzheimers sykdom enn hos friske forsøkspersoner. Opptil 75 % elimineres via metabolisme. Plasmahalveringstiden er 7-8 timer.

Dosering og administrasjon

Anbefalt startdose er 4 mg × 2 i fire uker, deretter 8 mg × 2 i fire uker. Det vurderes så om 12 mg × 2 gir terapeutisk gevinst. Dosen reduseres til 8 mg × 2 om så ikke er tilfelle.

Interaksjoner

Se G6 Galantamin  +.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist svak embryotoksisk effekt. Stoffets farmakokinetiske egenskaper tilsier at overgang til morsmelk er minimal. Manglende erfaring hos ammende tilsier tilbakeholdenhet.

L5.6.1.3 Rivastigmin

Se  L6.4 Antikolinesteraser og  L5.6.1 Primært sentraltvirkende antikolinesteraser.

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter en time ved peroralt inntak. Matinntak forsinker absorpsjonen. Proteinbindingen er ca. 40%. Rivastigmin hydrolyseres av kolinesterase med en plasmahalveringstid på ca. en time. Kolinesteraseaktiviteten hemmes i ca. ni timer.

Dosering og administrasjon

Kapslene svelges hele med rikelig vann. Vanlig startdosering: 1,5 mg × 2. Dosen kan økes gradvis med minst to ukers intervaller; hver gang med 1,5-3 mg/dag forutsatt at det ikke oppstår bivirkninger, inntil 3-6 mg × 2. Høyeste tolererte dose anbefales.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Opplysninger vedrørende amming mangler.

L5.6.2 Memantin

Egenskaper

Er en antagonist til NMDA (N-metyl-D-aspartat)-reseptorer. Hemmer virkningen av patologisk økte nivåer av glutamat, som kan føre til nevronal dysfunksjon, symptomer og sykdomsutvikling ved demens.

Farmakokinetikk

Absorberes nær fullstendig etter peroralt inntak. Metaboliseres bare i liten grad. Det sees ingen aktive metabolitter. Memantin elimineres hovedsakelig renalt. Plasmahalveringstid 60-100 timer.

Indikasjoner

Moderat til alvorlig grad av Alzheimers sykdom.

Bivirkninger

Vanligste bivirkninger sett ved kliniske utprøvinger har vært: Hallusinasjoner, hodepine, svimmelhet, forvirring, tretthet. Mindre vanlige: Angst, hypertoni, oppkast, cystitt, økt libido.

Forsiktighetsregler

Anbefales ikke gitt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 9 ml/minutt). Må brukes med forsiktighet hos pasienter med epilepsi. Alkalisering av urin, f.eks. som følge av overgang til vegetarkost eller høyt forbruk av antacida, kan redusere den renale eliminasjonen av memantin betydelig.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk ved graviditet og amming mangler.

Dosering og administrasjon

Dosen trappes gradvis opp fra 5 mg daglig første uke, til 10 mg daglig i en uke, deretter til 15 mg daglig i en uke. Fra fjerde uke gis anbefalt vedlikeholdsdose som er 10 mg to ganger daglig. Dette er også maksimal daglig dose.