L4.4 Antitrombotiske midler

L4.4.1 Hepariner

L4.4.1.1 Standard heparin

Egenskaper

Den antikoagulante effekt er umiddelbar in vivo og in vitro. Heparin virker på flere trinn i koagulasjonen. Viktigst er en doseavhengig potensering av den fysiologiske koagulasjonshemmeren antitrombin som hemmer flere av koagulasjonsfaktorene, bl.a. trombin og faktor Xa.

Farmakokinetikk

Heparin absorberes ikke fra tarmen og må gis subkutant eller intravenøst. Eliminasjonen er doseavhengig (viser metningskinetikk) og foregår ved binding til karveggens endotel, nedbrytning i det retikuloendoteliale system og i mindre grad ved utskillelse via nyrer. Plasmahalveringstiden er 60-120 minutter etter terapeutiske i.v. doser. Betydelig kortere plasmahalveringstid er rapportert ved lungeembolisme.

Indikasjoner

Profylakse mot tromboemboliske tilstander (lavdose). Akutt tromboembolisme: Dyp venetrombose, lungeembolisme, mural trombose ved akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, systemisk embolisering, arteriell trombose, hyppige TIA, hjerneslag under utvikling, svangerskap og hjerteklaffprotese, sekundærprofylakse mot venøs tromboembolisme i svangerskapet. Spesielle regimer: Disseminert intravaskulær koagulasjon, ekstrakorporal sirkulasjon, hemodialyse.

Dosering og administrasjon

Den antikoagulante effekt varierer fra individ til individ. Økt heparinbehov kan skyldes lavt antitrombin, heparinnøytraliserende akuttfaseproteiner, frigjøring av heparinantagonister fra blodplater og/eller kort plasmahalveringstid. Dosen justeres i henhold til effekt på koagulasjonsprøver.

Ved behandling av akutt tromboembolisme gis heparin som kontinuerlig i.v. infusjon. Heparineffekten i plasma måles 4-6 timer etter behandlingsstart, senere daglig. Man tilstreber en Cephotesttid svarende til 2-3 ganger øvre grense for referanseverdien (dvs. 70-100 sekunder) (tilsvarer en plasmakonsentrasjon på 0,3-0,8 IE/ml). Ved overgang til peroral antikoagulasjon gis vanlige initialdoser av warfarin, heparininfusjonen avbrytes først når INR >= 2,8 i minst ett døgn.

• Voksne:
  
  • Terapeutisk: Behandling startes med initialdose 100-150 IE/kg kroppsvekt. i.v. etterfulgt av kontinuerlig infusjon av 400 IE/kg/døgn til voksne. Lavere dosering (300 IE/kg/døgn) hos kvinner over 70 år og ved nedsatt nyrefunksjon. Dosen justeres i henhold til effekt på Cephotest (testes daglig). (Cephotest: 70-100 sekunder.)
    
  • Profylaktisk: Ved elektiv kirurgi 5000 IE subkutant hver 8. eller hver 12. time. Behandlingen startes 2 timer før inngrepet og fortsettes inntil full mobilisering. Lavmolekylært heparin er førstevalg ved primær profylakse.
    
• Barn: Se Tabell 1. Dosering av standard heparin til barn,  +.
  
• Til skylling (perifer venekanyle etc.): 100 IE hver 12. time.
  

Bivirkninger

• Blødning: Frekvensen er lav ved kontrollert i.v. infusjon (3-11 % hos pasienter med normal hemostase). Hb bør kontrolleres daglig eller hver annen dag under pågående heparinbehandling. Heparin seponeres ved behandlingstrengende blødning, ev. gis blodtransfusjon. Ved betydelig blødning nøytraliseres heparineffekten ved langsom i. v. injeksjon av 50 mg protamin. Effekten av protamin bekreftes ved delvis eller full normalisering av Cephotesttiden.
  
• Heparinindusert trombocytopeni (HIT): HIT medfører som oftest liten fare for blødning, men kan kompliseres med trombose. Dette forekommer hos ca. 1 av 2000 pasienter som behandles med heparin i 5 døgn eller mer. Mekanismen er kompleks og skyldes utvikling av et antistoff rettet mot komplekset mellom heparin og blodplatefaktor 4. Nyoppståtte tromboser som følge av HIT er ofte arterielle og prognosen alvorlig. Fallende blodplatetall skal gi mistanke. Heparin seponeres hvis blodplatene faller under 100×10⁹/l, og blodplatetallet følges daglig. Hvis det er startet med warfarin og INR har steget til > 1,5, er det som regel tilstrekkelig å intensivere warfarinbehandlingen. Hvis INR er mindre enn 1,5, bør heparin erstattes med et annet antitrombotisk middel. Førstevalget er danaparoid som inneholder heparansulfat og dermatansulfat, og som har heparinliknende effekt. Dosering: 2500 IE som i.v. bolus etterfulgt av 250 IE/time som kontinuerlig i. v. infusjon. Hirudinanalogen lepirudin er et behandlingsalternativ hos voksne pasienter med HIT; indikasjonen er HIT og samtidig tromboemboliske tilstander som krever potent i.v. antitrombotisk behandling.
  Trombektomi kan være aktuelt ved perifer arteriell trombose. Trombolytisk behandling er lite aktuelt pga. trombocytopenien. Ved HIT med kompliserende trombose bør hematolog og karkirurg kontaktes.
  
• Andre bivirkninger: Anafylaksi (svært sjelden), osteoporose ved langvarig behandling, reversibel alopeci og aldosteronhemning er rapportert.
  

Interaksjoner

Se G6 Heparin.

Graviditet, amming

Passerer ikke placenta eller over i morsmelken. Ansees som trygt å bruke av gravide og ammende. (Se også  T4.6.1.3 Venøs tromboembolisme i graviditeten.)

Forsiktighetsregler

Pasienter med latent blødningsfokus (ulcus, nyrestein) behandles med forsiktighet. Unngå i.m. injeksjoner og arteriell punksjon i lyske. Pasienter som behandles med heparin må observeres nøye med henblikk på blødning.

Kontraindikasjoner

Heparinoverømfintlighet (sjelden). Heparinindusert trombocytopeni. Full heparinisering er kontraindisert ved: Generell hemostasedefekt: Trombocytopeni, nedsatt trombocyttfunksjon (NB! ikke-steroide antiinflammatoriske midler inkludert acetylsalisylsyre), koagulasjonsdefekt (medfødt, ervervet; alvorlig leversykdom, vitamin K-mangel, høy INR pga. warfarin), alvorlig grad av nyresvikt eller hypertensjon. Lokal hemostasedefekt: Pågående blødning, nylig operasjon eller traume, avansert cerebrovaskulær sykdom, epiduralt kateter. Andre: Bakteriell endokarditt.

Kontroll og oppfølging

Dosen justeres i henhold til effekt på Cephotest (testes daglig). (Cephotest: 70-100 sekunder.) Overdosering: Antidot er protamin.

L4.4.1.2 Lavmolekylære hepariner

Dalteparin ( +), enoksaparin ( +), nadroparin ( +), reviparin ( +), tinzaparin ( +)

Se  L4.4.1 Hepariner.

Egenskaper

Lavmolekylære hepariner med gjennomsnittlig molekylvekt 4000-6000 skiller seg fra vanlig, ufraksjonert heparin (gjennomsnittlig molekylvekt ca. 15 000) med hensyn til antikoagulant effekt og farmakokinetikk. De inaktiverer faktor Xa analogt med standard heparin, men har mindre effekt på inaktivering av trombin og fører i terapeutiske doser bare til en meget moderat forlengelse av Cephotesttiden. Effekten på blodplatefunksjonen er også mindre. Forholdet mellom antitrombotisk effekt og risiko for blødning er den samme som for standard heparin.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten etter subkutan injeksjon er vesentlig større enn for standard heparin (85-90 % versus 10-20 %) og plasmahalveringstid ca. dobbelt så lang (4-7 timer). Dette muliggjør full heparinisering med subkutan injeksjon hver 12. time og effektiv tromboseprofylakse med én injeksjon i døgnet. Eliminasjonen foregår vesentlig i nyrene og er dose-uavhengig (viser ikke-metningskinetikk).

De forskjellige preparater er ikke identiske med hensyn til gjennomsnittlig molekylvekt eller antikoagulant effekt. Når det gjelder antitrombotisk effekt, kan man derfor ikke uten videre applisere kliniske erfaringer oppnådd med ett preparat på et annet.

Indikasjoner

Tromboseprofylakse ved kirurgi, hjerteinfarkt, hjertesvikt og hjerneslag. Behandling av ustabil angina pectoris, embolisk hjerneslag (atrieflimmer) og hyppige TIA. Behandling av ukomplisert, dyp venetrombose, behandling av lungeembolisme hos sirkulatorisk stabile pasienter. Antikoagulasjon ved hemodialyse og hemofiltrasjon.

Dosering

Lavmolekylært heparin doseres i forhold til indikasjon. Ved indikasjon for full heparinisering (behandling av venøs tromboembolisme m.m) dosering i forhold til kroppsvekt uten rutinemessig monitorering. Heparinkonsentrasjonen i plasma kan måles som anti-Xa aktivitet med kromogent substrat. Cephotest kan ikke brukes for å monitorere behandlingen.

Bivirkninger

Som for standard heparin (se  +), men mindre tendens til heparinindusert trombocytopeni, mindre lipolyse og mindre tendens til osteoporose ved langvarig bruk (måneder).

Interaksjoner

Se G6 Heparin.

Graviditet, amming

Passerer ikke placenta eller over i morsmelk. Kan derfor benyttes av gravide og ammende, selv om det mangler kliniske studier med gravide for de fleste lavmolekylære heparinene. En norsk ekspertgruppe har anbefalt bruk av lavmolekylært heparin som tromboseprofylakse i graviditeten. Se  T4.6.1.3 Venøs tromboembolisme i graviditeten.

Forsiktighetsregler

Som for standard heparin. Se  +.

Kontraindikasjoner

Som for standard heparin. Se  +.

Overdosering/blødningskomplikasjoner

Antidot er protamin. 1 mg protamin reduserer anti-Xa effekten av 100 IE lavmolekylært heparin i plasma til 25-50 %. Ved overdosering er den lange plasmahalveringstiden en ulempe. Gjentatte protamindoser må gis; initialt forsøksvis 50 mg.

L4.4.1.2.1 Dalteparin

Se  L4.4.1.2 Lavmolekylære hepariner.

Dosering

• Primærprofylakse mot venøs trombose og lungeembolisme ved kirurgi: 2500 IE subkutant 1-2 timer før operasjon, deretter 2500 IE en gang i døgnet i 5-7 døgn, eller inntil mobilisering.
  Ved stor risiko for tromboembolisk komplikasjon: 2500 IE subkutant 1-2 timer før operasjon, deretter 2500 IE etter 12 timer, senere 5000 IE en gang daglig.
  
• Behandling av dyp venetrombose og lungeembolisme: 100 IE/kg kroppsvekt hver 12. time. For ukomplisert dyp venetrombose er én dose i døgnet (200 IE/kg) vist å gi tilsvarende resultater. (Se også  T4.6.1.1 Dyp venøs trombose og  T4.6.1.2 Lungeembolisme). Dosering hos barn:
  
  • Nyfødte: 150 IE/kg hver 12. time.
    
  • Barn > 2 måneder: 100 IE/kg hver 12. time.
    
• Ustabil angina pectoris: 120 IE/kg kroppsvekt hver 12. time i 7-10 dager, ev. forlenget dersom pasienten ikke er invasivt behandlet (PTCA. Koronar bypassoperasjon).
  

L4.4.1.2.2 Enoksaparin

Se  L4.4.1.2 Lavmolekylære hepariner.

Dosering

Enoksaparin 1 mg tilsvarer 100 IE anti-Xa.

• Primærprofylakse mot venøs trombose og lungeembolisme ved kirurgi: 20 mg subkutant 2-4 timer før operasjon, deretter 20 mg subkutant en gang i døgnet i 7-10 dager eller inntil mobilisering.
  Ved stor risiko for tromboembolisk komplikasjon: 40 mg subkutant 1-2 timer før operasjon, deretter 40 mg en gang daglig.
  
• Behandling av dyp venetrombose og lungeembolisme: 1 mg/kg kroppsvekt hver 12. time, alternativt 1,5 mg/kg kroppsvekt hver 24. time. (Se også  T4.6.1.1 Dyp venøs trombose og  T4.6.1.2 Lungeembolisme).
  Dosering hos barn:
  
  • Nyfødte: 1,7 mg/kg hver 12. time.
    
  • Barn > 2 måneder: 1,0 mg/kg hver 12. time.
    

L4.4.1.2.3 Nadroparin

Se  L4.4.1.2 Lavmolekylære hepariner.

Dosering

• Primærprofylakse mot venøs tromboembolisme ved generell kirurgi, moderat tromboserisiko: 0,3 ml (2850 IE) subkutant 2-4 timer før operasjon etterfulgt av 0,3 ml (2850 IE) en gang daglig i 7-10 dager.
  Ved generell kirurgi og høy tromboserisiko og ved hofteleddskirurgi: Høyere dosering med gradering i henhold til vekt.
  
• Behandling av dyp venøs trombose: Dosering etter kroppsvekt: To doser subkutant daglig: Under 50 kg: 0,4 ml (3800 IE), 50-59 kg: 0,5 ml (4750 IE), 60-69 kg: 0,6 ml (5700 IE), 70-79 kg: 0,7 ml (6650 IE), 80-89 kg: 0,8 ml (7600 IE), over 90 kg: 0,9 ml (8550 IE).
  

L4.4.1.2.4 Reviparin

Se  L4.4.1.2 Lavmolekylære hepariner.

Dosering

• Primærprofylakse mot venøs tromboembolisme ved generell kirurgi, moderat tromboserisiko: 0,25 ml (1432 IE) subkutant 2-4 timer før operasjon etterfulgt av 0,25 ml (1432 IE) en gang daglig i 7-10 dager.
  Ved generell kirurgi og høy tromboserisiko og ved hofteleddskirurgi: 0,6 ml subkutant 2-4 timer før operasjon, deretter 0,6 ml en gang daglig i 7-10 dager.
  
• Behandling av ukomplisert dyp venetrombose er foreløpig ikke anbefalt av produsenten.
  En stor multisenterstudie har imidlertid nylig vist at reviparin gitt som to subkutane doser i døgnet har like god antitrombotisk effekt og sikkerhet som standard heparin gitt som kontinuerlig i.v. infusjon med dosejustering etter Cephotest.
  

L4.4.1.2.5 Tinzaparin

Se  L4.4.1.2 Lavmolekylære hepariner.

Dosering

• Primærprofylakse mot venøs tromboembolisme ved generell kirurgi, moderat til høy tromboserisiko: 3500 IE subkutant 2-4 timer før operasjon, deretter 3500 IE en gang daglig i 7-10 dager eller til mobilisering.
  Ved ortopedisk kirurgi (høy risiko): 50 IE/kg kroppsvekt 2 timer før operasjon, deretter 50 IE/kg kroppsvekt en gang daglig i 7-10 dager eller til mobilisering.
  
• Behandling av akutt dyp venetrombose: 175 IE/kg kroppsvekt subkutant en gang daglig.
  Hos pasienter med lungeembolisme og stabil sirkulasjon er den samme doseringen av tinzaparin vist å gi ekvivalente kliniske resultater som kontinuerlig i.v. infusjon av standard heparin med justering av dose i henhold til Cephotest.
  

L4.4.1.3 Fondaparinuks

Egenskaper

Fondaparinuks tilsvarer pentasakkaridsekvensen i standard heparin og er en syntetisk, selektiv hemmer av aktivert faktor X (Xa). Danner et kompleks med antitrombin hvorved antitrombinets hemning av faktor Xa øker ca. 300 ganger. Etter hemningen av faktor Xa frisettes fondaparinuks og kan inngå i ny kompleksdannelse med antitrombin. Fondaparinuks hemmer ikke trombin og har ingen effekt på blodplater. I profylaktiske doser påvirkes ikke Cephotest eller protrombintid/INR.

Farmakokinetikk

Absorberes fullstendig etter subkutan injeksjon. Maksimal plasmakonsentrasjon etter 2 timer. Utskilles uomdannet via nyrene (64-77 %); halveringstiden i plasma etter subkutan injeksjon 17-21 timer. Betydelig forlenget halveringstid ved nedsatt nyrefunksjon (29 timer ved moderat nedsatt nyrefunksjon, 72 timer ved alvorlig nyresvikt, dvs. kreatinin clearance < 30 ml/minutt).

Indikasjoner

Profylakse mot venøs tromboembolisme ved større ortopediske inngrep på hofte/hofteledd og kneledd. Er mer potent enn lavmolekylært heparin ved denne indikasjonen (relativ risikoreduksjon ca. 50 %).

Dosering og administrasjon

Anbefalt dosering 2,5 mg subkutant på abdomen én gang daglig; første dose gis 6 timer etter avsluttet operasjon. Behandlingen bør gis i 5-9 dager; sikkerheten ikke dokumentert for mer langvarig behandling.

Bivirkninger

Blødning i operasjonsområdet eller i andre lokalisasjoner hos 2-6 %. Trombocytopeni. Lokale reaksjoner på injeksjonsstedet kan forekomme. Allergiske/anafylaktiske reaksjoner er sjelden.

Interaksjoner

Se G6 

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Liten sannsynlighet for absorpsjon av fondaparinuks fra barnets mage-tarm-kanal.

Forsiktighetsregler

Medikamenter som kan øke blødningsrisikoen bør generelt ikke gis samtidig, se interaksjoner. Eldre, pasienter med kroppsvekt < 50 kg, og pasienter med nyresvikt har økt blødningsrisiko.

Kontraindikasjoner

Kjent overfølsomhet for fondaparinuks. Pågående blødning. Generell hemostasedefekt (trombocytter < 100 × 10⁹/l, kjent koagulasjonsdefekt, høy INR pga. warfarin). Alvorlig grad av nyresvikt (kreatinin clearence < 30 ml/minutt). Ukontrollert hypertensjon. Bakteriell endokarditt. Epiduralkateter. Heparinindusert trombocytopeni (HIT).

Kontroll og oppfølging

Kontroll av koagulasjonsprøver unødvendig ved profylaktisk bruk. Ved indikasjon for etterfølgende behandling med vitamin K-antagonist skal INR ha vært i terapeutisk område i 1 døgn før seponering. Blodplater bør telles før og etter behandling.

L4.4.1.4 Danaparoid

Lavmolekylært heparinoid

Egenskaper

Blanding av lavmolekylære sulfaterte glukosaminoglukaner, inneholder ca. 80 % heparansulfat og 12 % dermatansulfat. Hemmer faktor Xa via antitrombin, har vesentlig mindre hemmende effekt på trombin. Lav frekvens av kryssreaksjon (under 5 %) mot andre hepariner. Minimal påvirkning av blodplater. Blodplatene vil normaliseres hos vel 90 % av pasienter med heparinindusert trombocytopeni (HIT) som behandles med danaparin. En rekke rapporter har vist gunstig effekt på HIT-relaterte tromboser.

Farmakokinetikk

Biotilgjengelighet etter subkutan injeksjon ca. 100 %, utskilles via nyrene. Halveringstiden av anti-Xa aktivitet er henholdsvis 7 timer og 25 timer etter i. v. og subkutan injeksjon. Konsentrasjonen av danaparin i plasma kan måles som anti-Xa aktivitet. Rutinemessige konsentrasjonsmålinger ansees unødvendig, unntatt ved HIT.

Indikasjoner

Tromboseprofylakse ved kirurgi og tromboembolisk hjerneslag. Behandling av tromboser ved heparinindusert trombocytopeni (HIT).

Dosering

• Tromboseprofylakse ved kirurgi og tromboembolisk hjerneslag: 750 IE subkutant hver 12. time. Cave i.m. injeksjon!
  
• Heparinindusert trombocytopeni (HIT) med kompliserende trombose: 2500 IE som i.v. bolus etterfulgt av 250 IE/time i 5-7 dager. Effekten bør monitoreres daglig, måles som anti-Xa aktivitet i plasma (anbefalt plasmakonsentrasjon 0,5-0,8 anti-Xa IE/ml). Blodplatetallet følges daglig.
  

Bivirkninger

Blødningstendens, hematom på injeksjons- og operasjonsstedet. Utslett og andre hypersensitivitetsreaksjoner er sjeldne.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Passerer neppe over i morsmelken. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet hos pasienter med ukontrollert hypertensjon, nedsatt nyrefunksjon eller nedsatt leverfunksjon. Skal ikke gis til slagpasienter med mindre blødning er utelukket ved CT.

Kontraindikasjoner

Pågående indre eller ytre blødning, kjent blødningsdisposisjon.

L4.4.1.5 Organo-heparinoid

Egenskaper

Lokalvirkende antikoagulans. Koagulasjons- og inflammasjonshemmende effekt. Ved lokal applikasjon på hud/slimhinner oppnåes ikke systemiske effekter.

Indikasjoner

Infusjonstromboflebitt, overflatisk flebitt, forsøksvis ved tromboserte hemoroider.

Dosering

3-5 cm salve påsmøres × 1-2.

Graviditet, amming

Ingen holdepunkter for skadelige effekter ved bruk av salven under graviditet. Opplysninger vedrørende amming mangler.

L4.4.2 Heparin antidot

L4.4.2.1 Protamin

Egenskaper

Heparin antidot. Basisk protein, opphever heparinets antikoagulerende effekt momentant.

Indikasjoner

Alvorlige blødninger oppstått under heparinbehandling.

Dosering

Langsomt i.v. injeksjon. 50 mg protamin vil nøytralisere 5000 IE heparin. Hvis større mengder heparin finnes i sirkulasjon, kan ytterligere 50 mg protamin settes intravenøst etter et opphold på minst 10 minutter.

Bivirkninger

Har antikoagulant effekt ved store doser, forlenger da trombintiden. Hurtig i.v. injeksjon kan føre til hypotensjon, takykardi og dyspné.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Opplysninger vedrørende amming mangler.

L4.4.3 Direkte trombinhemmere

(Oppdatert/ny inndeling april 2005)

L4.4.3.1 Lepirudin

Egenskaper

Rekombinant hirudinanalog, polypeptid (65 aminosyrer). Spesifikk hemmer av trombin, danner et 1:1 kompleks med trombin hvorved effekten blokkeres. Effekten av lepirudin er uavhengig av antitrombin og nøytraliseres ikke av blodplatefaktor 4. Påvirker alle trombinavhengige koagulasjonsprøver i plasma og gir en konsentrasjonsavhengig forlengelse av Cephotest.

Farmakokinetikk

Initial plasmahalveringstid på ca. 10 minutter etterfulgt av en terminal plasmahalveringstid på 1,3 timer. Utskilles og metaboliseres i nyrene, forsinket eliminasjon selv ved moderat grad av nedsatt nyrefunksjon.

Indikasjon

Antikoagulasjonsbehandling hos voksne pasienter med heparinindusert trombocytopeni (HIT) og samtidig tromboemboliske tilstander som krever potent, i.v. antitrombotisk behandling. Behandling med lepirudin bør være initiert av lege med erfaring i koagulasjonsforstyrrelser.

Dosering

Initial i.v. bolus 0,4 mg/kg kroppsvekt etterfulgt av kontinuerlig i.v. infusjon av 0,15 mg/kg kroppsvekt/time i 2-10 dager alt etter klinisk tilstand. Redusert dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 60 ml/minutt eller kreatinin > 130 µmol/l). Se spesiallitteratur. Behandlingen monitoreres med Cephotest idet man tilstreber 1,5-2,5 ganger øvre referansegrense.

Bivirkninger

Blødning fra innstikkssteder, gastrointestinalkanal, urinveier, vaginalt, retroperitonealt, ev. i sentralnervesystemet. Allergiske/anafylaktiske reaksjoner. Feber, reaksjon på innstikksstedet.

Interaksjoner

Se G6 Lepirudin.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Bør som hovedregel ikke gis til gravide fordi sikkerheten ikke er tilstrekkelig dokumentert. Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighetsregler

Risiko for overdosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dannelse av hirudin antistoffer forekommer hos 40 %. Det er derfor nødvendig med nitid monitorering av Cephotest ved langvarig behandling.

Kontraindikasjoner

Kjent overømfintlighet for hirudiner. Kjent blødningstendens. Nylig punksjon av store kar, organbiopsi eller kirurgiske inngrep. Tidligere hjerneblødning. Hjerneslag siste 3 måneder. Nylig eller pågående blødning. Ukontrollert hypertensjon. Bakteriell endokarditt.

L4.4.3.2 Desirudin

Egenskaper

Desirudin (hirudinanalog, genteknologisk fremstilt polypeptid) er en potent og selektivensphemmer av trombin og inaktiverer både fritt sirkulerende og trombebundet trombin. Hemningen er direkte og uavhengig av antitrombin. Etter subkutan dosering 15 mg hver 12. time forlenges Cephotesttiden til 1,4 ganger øvre referanseverdi 2-3 timer etter injeksjon. I terapeutiske doser har desirudin ingen effekt på andre serinproteaser i koagulasjonssystemet.

Farmakokinetikk

Absorberes fullstendig etter subkutan injeksjon, maksimal plasmakonsentrasjon etter 2-3 timer. Fjernes raskt fra plasma; 2 timer etter i.v. injeksjon er 90 % eliminert. Gjennomsnittlig virketid etter subkutan injeksjon er 6-7 timer. Ca. 50 % utskilles via nyrene.

Indikasjoner

Profylakse mot dyp venetrombose i forbindelse med elektiv proteseoperasjon i hofte- og kneledd. Er vist å gi en mer effektiv profylakse enn standard heparin subkutant. Det foreligger ikke data på sammenlikning med lavmolekylært heparin.

Dosering

15 mg × 2 subkutant. Første dose 5-15 minutter før operasjon. Behandling i 9-12 dager eller til pasienten er fullt mobilisert; ikke dokumentasjon for behandling utover 12 dager.

Bivirkninger

Blødning er den hyppigste bivirkning. Risikoen for blødning er sannsynligvis noe større enn for ekvivalente doser heparin. Allergiske reaksjoner hos 2 %. Hirudinantistoffer er sjelden. Desirudin seponeres ved blødning; antidot finnes ikke.

Interaksjoner

Se G6  .

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Dyreforsøk har gitt holdepunkter for teratogen effekt. Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Liten sannsynlighet for absorbsjon av intakt polypeptid fra barnets mage-tarm-kanal.

Forsiktighetsregler

Må ikke injiseres intramuskulært pga. risiko for hematomer. Cephotesttiden må monitoreres hos pasienter med økt blødningsrisiko, ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon og ved samtidig bruk av vitamin K-antagonister. Cephotesttiden skal ikke overstige 2 ganger øvre referanseverdi i prøve tatt 2-3 timer etter injeksjon.

Kontraindikasjoner

Pågående blødning, tidligere hjerneblødning, trombocytopeni, koagulasjonsdefekt, ukontrollert hypertensjon, alvorlig grad av nyre- eller leversvikt, diabetisk retinopati, bakteriell endokarditt. Kjent overfølsomhet for naturlig eller rekombinant hirudin.

L4.4.3.3 Melagatran/Ximelagatran

Egenskaper

Melagatran hindrer trombedannelse ved å hemme koagulasjonsenzymet alfa-trombin som omdanner fibrinogen til fibrin. Hemmer både fritt og fibrinbundet trombin og trombinindusert plateaggregering. Ximelagatran er et prolegemiddel som in vivo omdannes til den aktive formen melagatran.

Farmakokinetikk

Melagatran absorberes raskt etter subkutan injeksjon. Halveringstid 2-3 timer. Utskilles uendret i urin. Ximelagatran absorberes etter peroralt inntak og metaboliseres raskt til melagatran. Maksimal plasmakonsentrasjon av melagatran nås etter ca. 2 timer, noe senere etter samtidig matinntak. Biotilgjengelighet som melagatran er 23 % og påvirkes ikke av fødeinntak.

Indikasjoner

Forebygging av venøse tromboemboliske hendelser ved elektiv protesekirurgi i kne- eller hofteledd.

Dosering og administrasjon

Behandling startes 4 til 8 timer etter operasjon med subkutan injeksjon av 3 mg melagatran. Deretter 3 mg subkutant 2 ganger daglig. Etter 1-2 dager overgang til peroral behandling med ximelagatran 24 mg 2 ganger daglig. Total behandlingstid 8-11 dager.

Bivirkninger

Hematom på operasjonsstedet, blødning, kvalme, brekninger, hypotensjon, hypertensjon, takykardi, bradykardi, utslett, kløe, reaksjoner på injeksjonsstedet. Forhøyede leverenzymer er sett ved langtidsbehandling.

Interaksjoner

Se G6 Melagatran  +, Ximelagatran  +.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Pga. erfaring med andre lavmolekylære antikoagulantia (se antikoagulantia, perorale  +), bør stoffet ikke benyttes under graviditet. Erfaring med bruk hos ammende mangler. Liten sannsynlighet for absorbsjon av legemidlet fra barnets mage-tarm-kanal.

Forsiktighetsregler

En lett økt forekomst av distal dyp venetrombose er observert sammenliknet med behandling med enoksaparin. Den kliniske betydning er usikker. Tett oppfølging med tanke på blødning er påkrevd, særlig ved tilstander eller samtidig annen behandling som påvirker koagulasjonsevne eller trombocyttfunksjon.

Kontraindikasjoner

Pågående blødning. Blødningstendens. Sterkt nedsatt nyrefunksjon (< 30 ml/minutt). Kjent overfølsomhet for virkestoffene.

Kontroll og oppfølging

Vanlige koagulasjonstester er lite sensitive mål på melagatran-/ximelagatranbehandling og ikke egnet til å følge behandlingen.

L4.4.4 Plasmakoagulasjonshemmere

L4.4.4.1 Antitrombinkonsentrat

Egenskaper

Frysetørret konsentrat, fremstilt av plasma av nordisk opprinnelse. Dobbelt virussikret (solvent/detergent og varmeinaktivering). 1 IE tilsvarer antitrombinmengden i 1 ml normalt plasma. Antitrombin er den fysiologiske hemmer av samtlige serinproteaser i koagulasjonssystemet. Antikoagulasjonseffekten potenseres sterkt av heparin. Normal plasmakonsentrasjon 0,15 g/l. Plasmahalveringstid 2,5-4 døgn.

Indikasjoner

• Arvelig antitrombinmangel: Fersk venøs tromboembolisme, behandles med heparin alene eller i kombinasjon med antitrombinkonsentrat.
  
• Primær tromboseprofylakse: I kombinasjon med heparin.
  
• Ervervet antitrombinmangel (kan skyldes økt forbruk (DIC), nedsatt produksjon (leversykdommer) eller tap gjennom nyrene (nefrotisk syndrom)).
  

Dosering

Behandling bør alltid gjøres i samråd med koagulasjonsekspert.

• Arvelig antitrombinmangel: Fersk venøs tromboembolisme: Initialt 50 IE/kg kroppsvekt, senere 30 IE/kg. Antitrombinkonsentrasjon i plasma bør ligge over 80 % av normal verdi. Heparin doseres etter effekt på Cephotest-tiden (2-3 ganger øvre referanseverdi, dvs. 70-100 sekunder).
  
• Primær tromboseprofylakse ved kirurgisk inngrep/fødsel: Initialt 50 IE/kg kroppsvekt, senere 30 IE/kg. Bør kombineres med lavdose heparin subkutant (5000 IE hver 8.-12. time), alternativt med lavmolekylært heparin. Behandlingstid 7-10 døgn.
  
• Ervervet antitrombinmangel: Dosering, behandling, se  T4.5.5 Disseminert intravaskulær koagulasjon. Prishensyn og usikker dokumentasjon tilsier restriktiv indikasjonsstilling.
  

Bivirkninger

Sjeldne. Vasodilatasjon under infusjon av konsentratet er rapportert. Risiko for overførsel av hepatitt kan ikke utelukkes.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Opplysninger om bruk ved amming mangler.

L4.4.4.2 Protein C konsentrater

L4.4.4.2.1 Protein C plasmakonsentrat

Egenskaper

Protein C fra humant plasma, renset ved hjelp av monoklonale antistoffer fra mus. Dobbelt virussikret. Naturlig forekommende, vitamin K-avhengig, koagulasjonshemmer som produseres i leveren. Konverteres til aktivert protein C (APC) av trombin-trombomodulinkomplekser på overflaten av vaskulært endotel, først og fremst i mikrosirkulasjonen. APC inaktiverer faktorene Va og VIIIa, hvilket fører til nedsatt dannelse av trombin. Øker fibrinolysen ved å redusere fibrinolysehemmeren PAI-1.

Dokumentert klinisk effekt ved purpura fulminans og annen alvorlig trombose hos nyfødte med alvorlig grad av arvelig protein C-mangel (homozygot eller dobbelt heterozygot form). Dokumentert effekt ved hudnekrose utløst av vitamin K-antagonist hos pasienter med heterozygot protein C-mangel.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstid hos pasienter med homozygot protein C-mangel 5,6-27,7 timer, kan reduseres betydelig hos pasienter med akutt trombose.

Indikasjoner

Purpura fulminans og annen alvorlig trombose hos pasienter med homozygot protein C-mangel. Vitamin K-antagonistutløst hudnekrose ved protein C-mangel. Homozygot/dobbelt heterozygot protein C-mangel hvis en eller flere av følgende forutsetninger er oppfylt: kirurgisk/invasiv behandling umiddelbart forestående, når behandling med vitamin K-antagonist ikke er tilstrekkelig eller umulig å gjennomføre, ved oppstart av behandling med vitamin K-antagonist.

Alvorlig grad av ervervet protein C-mangel med kompliserende trombose/purpura fulminans kan også være indikasjon.

Dosering og administrasjon

Doseringen bør justeres i henhold til plasmakonsentrasjonen i hvert enkelt tilfelle. Man tilstreber innledningsvis en protein C-konsentrasjon på ca. 100 %, deretter å holde konsentrasjonen over 25 % under behandlingen. En initialdose på 60-80 IE/kg for måling av utbytte og halveringstid er tilrådelig. Protein C-aktivitet måles daglig med kromogent substrat.

Legemidlet injiseres langsomt i.v., vanligvis hver 12. time. Hos barn med kroppsvekt < 10 kg skal injeksjonshastigheten ikke overstige 0,2 ml/kg/minutt. Varigheten av behandlingen avhenger av indikasjon og behandlingsrespons. Ved purpura fulminans fortsettes behandling inntil lesjonene heles, dvs. i 6-8 uker, seponeres først når INR er i terapeutisk område etter vitamin K-antagonist.

Bivirkninger

Allergiske reaksjoner, feber, hypotensjon, kvalme, takykardi. Preparatet inneholder små mengder heparin. Heparinindusert trombocytopeni (HIT) beskrevet. Blødninger rapportert, risiko for blødning ikke avklart.

Graviditet, amming

Erfaringer med bruk hos gravide er begrenset. Har ikke gitt holdepunkter for fosterskadelig effekt. Ingen data vedrørende utskillelse i brystmelk.

Forsiktighetsregler

Man må være forberedt på hypersensivitetsreaksjoner. Umiddelbar seponering i fall alvorlige reaksjoner.

Kontraindikasjoner

Hypersensitivitet mot noen av innholdsstoffene.

Kontroll og oppfølging

Se dosering.

L4.4.4.2.2 Drotrecogin alfa (aktivert)

Rekombinant, aktivert Protein C

Egenskaper

Rekombinant, aktivert versjon av protein C. Protein C er et naturlig forekommende proenzym, aktiveres av komplekset trombomodulin-trombin på overflaten av vaskulært endotel. Aktivert protein C bremser dannelsen av trombin ved inaktivering av koagulasjonsfaktorene Va og VIIa og forårsaker dermed en negativ feedback-regulering av koagulasjonen. Aktivert protein C øker fibrinolysen ved å redusere fibrinolysehemmeren PAI-1 (plasminogen aktivator inhibitor-1) i plasma. Dessuten hemmes den inflammatoriske respons ved nedsatt frisetting av tumornekrosefaktor-alfa fra monocytter. Betydelig koagulasjonsaktivering i mikrosirkulasjonen spiller en sentral rolle i patofysiologien ved sepsis, og fører til økt forbruk av blodplater, koagulasjonsfaktorer og -hemmere. Svært lave verdier av protein C er vanlig ved alvorlig grad av sepsis og er en negativ prognostisk indikator.

I placebokontrollerte studier av pasienter med alvorlig sepsis har i.v. tilførsel av aktivert protein C gitt reduksjon i dannelsen av trombin, vist som en raskere gjenoppretting av markører for koagulasjon og fibrinolyse: reduksjon av trombosemarkører som D-dimer og trombin-antitrombinkomplekser, økning av antitrombin og protein C og reduksjon av PAI-1.

Klinisk effekt

I en stor, dobbelt blindet, placebokontrollert studie (1690 pasienter) ble det vist at i.v. infusjon av drotrecogin alfa (aktivert) i 96 timer reduserte mortaliteten ved alvorlig grad av sepsis, definert som sepsis med dysfunksjon av et eller flere organer. Etter 28 dager var den totale dødelighet for behandlingsgruppen 24,7 % mot 30,8 % for placebogruppen (p=0,005). Behandlingseffekten var størst hos pasienter med de alvorligste grader av sepsis, definert ut fra prognostiske kriterier. For pasienter med dysfunksjon av mindre enn to organsystemer ble det ikke funnet signifikant redusert dødelighet i behandlingsgrupen.

Farmakokinetikk

Drotrecogin alfa (aktivert) inaktiveres i plasma av endogene proteasehemmere; hvordan inaktiverte produkter fjernes er ukjent. Ved konstant i.v. infusjon av drotrecogin alfa (aktivert) oppnås stabil plasmakonsentrasjon innen 2 timer. Etter seponering faller konsentrasjonen raskt (halveringstid ca. 13 minutter). Plasmaclearance er 41 l/time hos sepsispasienter sammenlignet med 28 l/time hos friske individer. Utskillelsen reduseres ved nyresvikt og nedsatt leverfunksjon.

Indikasjoner

Alvorlig sepsis med dysfunksjon av flere organsystemer hos voksne. Mht. kriterier for utvelgelse av pasienter til behandling henvises til spesiallitteratur.

Dosering og administrasjon

Drotrecogin alfa (aktivert) bør brukes av leger med erfaring i behandling av sepsis. Behandlingen erstatter ikke, men gis i tillegg til, annen dokumentert sepsisbehandling. Anbefalt dosering: 24 µg/kg/time, gitt som kontinuerlig i.v. infusjon med total varighet i 96 timer. Det kreves ingen dosejustering hos voksne mht. alder, kjønn, leverfunksjon eller nyrefunksjon. Erfaringene er begrenset hos barn og ungdom (< 18 år). Cephotest, INR og blodplater skal tas daglig som kontroll av behandlingen.

Bivirkninger

Økt blødningsrisiko pga. antikoagulant effekt. Cephotesttiden forlenges signifikant. Alvorlig blødning forekommer hos 3,5 %, cerebral blødning hos < 1 %. Ved følgende tilstander bør risikoen ved bruk av drotrecogin alfa (aktivert) veies opp mot forventede fordeler: nylig trombolytisk behandling (innen 3 dager), nylig administrasjon av vitamin K-antagonister eller acetylsalisylsyre (innen 7 dager), iskemisk hjerneslag (innen 3 måneder), enhver annen tilstand med risiko for alvorlig blødning. Allergiske og anafylaktiske reaksjoner kan forekomme.

Graviditet, amming

Opplysninger mangler om bruk under graviditet og amming.

Kontraindikasjoner

Pågående indre blødning, kjent intrakraniell patologi, pasienter som er fullheparinisert, annen kjent blødningstendens, blodplater < 30×10⁹/l, kronisk alvorlig leversykdom, pasienter med økt risiko for blødning (ulcus, hodeskade, operativt inngrep, spinalpunksjon etc.)

Kontroll og oppfølging

Se spesiallitteratur.

L4.4.5 Vitamin K-antagonister

Warfarin ( +), dikumarol ( +), fenylindandion ( +)

Warfarin er den eneste godkjente vitamin K-antagonist i Norge. Dikumarol er indisert ved warfarinallergi. Fenylindandion har en annen kjemisk struktur, men den samme antikoagulante effekt som warfarin og dikumarol. På grunn av ikke-blødningsrelaterte bivirkninger skal fenylindandion bare brukes ved warfarin- og dikumarolallergi.

L4.4.5.1 Warfarin

Egenskaper

Hemmer syntesen av vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer (II, VII, IX og X) og koagulasjonshemmere (protein C og S) i leveren. Protein C som aktiveres av trombin-trombomodulin, inaktiverer koagulasjonsfaktorene V og VIII. Protein S er nødvendig kofaktor i denne reaksjonen. Ved mangel på vitamin K produseres inaktive koagulasjonsfaktorer og hemmere. Tidsintervallet fra start av antikoagulasjonsbehandling til full terapeutisk effekt svarer til plasmahalveringstiden av normale faktorer og hemmere. Faktor VII og protein C har kort plasmahalveringstid (5-7 timer), de øvrige vitamin K-avhengige faktorer vesentlig lenger (60-70 timer). Full antikoagulant effekt oppnås derfor først etter 5-7 døgn. Det raske fallet av protein C initialt før full antikoagulant effekt er oppnådd, kan være trombosedisponerende, særlig hos pasienter med medfødt eller ervervet protein C eller S mangel. Hos slike pasienter er det viktig å gi adekvat heparinbehandling samt å passe på at antikoagulasjonsnivået har vært i terapeutisk område i 1-2 dager før heparin seponeres ved overgang til warfarin.

Farmakokinetikk

Warfarin absorberes fullstendig fra tarmen. Plasmahalveringstid mellom 20-55 timer. Er høygradig proteinbundet (97-99 %). Metaboliseres i lever, utskilles hovedsakelig i nyrer. INR normaliseres 4-5 dager etter seponering.

Indikasjoner

Venøs tromboembolisme. Tromboseprofylakse ved visse typer av elektiv kirurgi. Koronarsykdom: Sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt. Aortakoronar bypass. Hjertekirurgi: Mekaniske og biologiske klaffeproteser. Systemiske embolier med antatt kardial opprinnelse. Atrieflimmer, paroksystisk eller permanent hos alle over 60 år og hos pasienter under 60 år hvis mitralfeil eller annen trombosedisposisjon. Tidligere systemiske embolier. Elektrokonvertering av atrieflimmer/flutter. Cerebrovaskulær sykdom: Cerebrale embolier, transitoriske cerebrale iskemiske attakker.

Dosering

10 mg første, 7,5 mg annen dag (forutsatt normal leverfunksjon). Videre dosering retter seg etter oppnådd antikoagulasjonsnivå. Økt blødningsrisiko ved INR > 4,8. Hvilket antikoagulasjonsnivå man tilstreber, avhenger av indikasjonen:

1. Tilstander hvor man tilstreber intens antikoagulasjon: INR 2,5-3,5. Mekanisk hjerteventil, mitralstenose, akutt venøs tromboembolisme (uttalte symptomer) de første 4 uker, venstre ventrikkel trombe, profylakse etter hjerteinfarkt, perifer arteriell trombose (omdiskutert indikasjon).
   
2. Tilstander hvor man tilstreber moderat antikoagulasjon: INR 2,0-3,0. Venøs tromboembolisme, atrieflimmer, dilatert kardiomyopati, hjerteaneurisme, profylakse etter TIA, RIND eller embolisk hjerneslag.
   

Det understrekes at disse retningslinjene fravikes hos enkelte pasienter. Hvis blødningsrisikoen ansees stor, tilstreber man en noe lavere intensitet, omvendt hvis tromboserisikoen er stor.

Ved tromboseprofylakse hos pasienter med hjerteklaffproteser anvender noen kombinasjonen av acetylsalisylsyre og warfarin. Som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt er slik kombinasjon bedre enn warfarin alene. For å unngå blødning bør INR holdes mellom 2,0 og 2,5.

Langtidsprofylakse etter venøs tromboembolisme har vist overbevisende effekt med INR 1,5-2,0.

Bivirkninger

Økt blødningstendens i form av neseblødninger, hudblødninger, tannkjøttblødninger, hematomer, hematuri, gastrointestinal blødning og hjerneblødning. Alvorlige blødninger forekommer hos 2-5 %, risikoen relatert til INR, alder og kompliserende sykdommer. Håravfall, allergisk vaskulitt, hudnekroser, diaré forekommer.

Interaksjoner

Se G6 Warfarin.

Graviditet, amming

Kan gi diverse alvorlige misdannelser (f.eks. brusk- og knokkeldefekter med bl.a. hypoplastiske ansiktsforandringer) og fosterdød eller abort. Risiko for intrakranielle blødninger som gir misdannelser (bl.a. lokalisert cerebral atrofi, encefalocele) også i 2. og 3. trimester. Skal ikke brukes av gravide.

Overgang av warfarin til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Vitamin K-antagonister bør ikke gis til pasienter som samarbeider dårlig eller ved kronisk alkoholisme. Pasienter med latent blødningsfokus (ulcus, nyrestein) behandles med forsiktighet. Som en generell regel skal pasienter som bruker warfarin unngå acetylsalisylsyre, samt andre NSAID. Det finnes imidlertid unntak, f.eks. som når embolisering fra hjerteventiler inntreffer til tross for adekvat gjennomført behandling med warfarin, eller sekundærprofylaktisk etter hjerteinfarkt. I denne og andre tilsvarende situasjoner er det konsensus for kombinasjonen acetylsalisylsyre-warfarin. Man må være klar over at risikoen for blødning øker, og at intensiteten av antikoagulasjonsbehandlingen derfor bør være moderat (INR 2,0-2,5).

Økt respons sees ved vitamin K-mangel, leversvikt og hypermetabolisme (feber, tyreotoksikose). Nedsatt respons foreligger under graviditet (økt produksjon av koagulasjonsfaktorer), ved nefrotisk syndrom (økt tap i urinen) og ved arvelig betinget resistens mot vitamin K-antagonister.

Ved kirurgiske inngrep hos antikoagulerte pasienter må INR reduseres til ca. 2,0 før inngrepet, men raskest mulig postoperativt heves til terapeutisk nivå.

Kontraindikasjoner

Manglende samarbeidsevne hos pasient. Alvorlig hemostasedefekt: Trombocytopeni, nedsatt trombocyttfunksjon, koagulasjonsdefekt (medfødt, ervervet; alvorlig leversykdom), alvorlig grad av nyresvikt eller hypertensjon. Lokal hemostasedefekt: Pågående blødning, nylig operasjon eller traume, avansert cerebrovaskulær sykdom, epiduralt kateter.

Kontroll og oppfølging

INR måles før behandlingen startes og kontrolleres jevnlig, hos velinnstilte pasienter hver 4. uke. Kontrollen kan ev. ivaretas av pasienten selv etter opplæring. Varigheten av behandlingen retter seg etter den kliniske tilstand. Behandlingen kan seponeres brått.

Blødningskomplikasjon

Ved små blødninger som skyldes overdosering, seponeres behandlingen i et par døgn og dosen justeres. Ved noe større blødning seponering og langsom i.v. injeksjon av fytomenadion (vitamin K₁, se  +). Ved alvorlig blødning gis samtidig protrombinkomplekskonsentrat 25-50 IE/kg kroppsvekt (se  +) og erytrocyttkonsentrat. Tilførsel av vitamin K₁ har effekt på INR i løpet av 4-6 timer. Fytomenadion (vitamin K₁) er naturlig antidot.

L4.4.5.2 Dikumarol

Se  L4.4.5 Vitamin K-antagonister og  L4.4.5.1 Warfarin.

Farmakokinetikk

Eldre viser ofte nedsatt følsomhet for dikumarol, sannsynligvis pga nedsatt absorbsjon.

Indikasjoner

Dikumarol er bare indisert ved warfarinallergi. For øvrig samme indikasjoner som warfarin.

Dosering

180-200 mg første dag, 120 mg annen dag (forutsatt normal leverfunksjon). Videre dosering retter seg etter antikoagulasjonsnivået (se dosering warfarin  +).

L4.4.5.3 Fenylindandion

Se  L4.4.5 Vitamin K-antagonister og  L4.4.5.1 Warfarin.

Egenskaper

Fenylindandion har en annen kjemisk struktur, men den samme antikoagulante effekt som warfarin og dikumarol.

Indikasjoner

Skal bare brukes ved warfarin- og dikumarolallergi pga. alvorlige, ikke- blødningsrelaterte bivirkninger.

Dosering

Se spesiallitteratur.

L4.4.6 Trombolytiske midler

Streptokinase ( +), streptokinase-streptodornase ( +), alteplase ( +), reteplase ( +), tenecteplase ( +), urokinase ( +)

Egenskaper

Alle trombolytiske midler aktiverer plasminogen til det aktive enzym plasmin. Plasminogen binder seg til fibrin under trombedannelsen, ved aktivering til plasmin nedbrytes fibrinnettverket i tromben. De trombolytiske midler er forskjellige med hensyn til fibrinspesifisitet, farmakokinetikk og antigenisitet. Streptokinase og urokinase (har ikke markedsføringstillatelse i Norge) er ikke fibrinspesifikke og aktiverer fritt plasminogen like effektivt som fibrinbundet. Alteplase (fibrinolytisk karveggsaktivator = t-PA = tissue plasminogen activator), reteplase (genteknologisk fremstilt mutant av alteplase), tenecteplase og prourokinase (scu-PA = single chain urokinase type plasminogen activator) er fibrinspesifikke idet aktiveringen akselereres betydelig når plasminogen er bundet til fibrinoverflaten. Med terapeutiske doser streptokinase eller urokinase dannes det så mye plasmin at hemmerkapasiteten (alfa₂-antiplasmin) overskrides. Fritt plasmin nedbryter ikke bare fibrin, men også fibrinogen og koagulasjonsfaktorene V, VII og VIII hvilket fører til lange koagulasjonstider i plasma (Cephotesttid, INR, trombintid). Dessuten nedsettes blodplatefunksjonen og interaksjonen blodplater-karvegg noe.

Alteplase, reteplase, tenecteplase og prourokinase er ikke absolutt fibrinspesifikke; terapeutiske doser fører til en viss grad av systemisk aktivering. Alle trombolytiske midler kan forårsake blødninger. Forventningen om mindre blødningsrisiko med fibrinspesifikke aktivatorer på grunn av mindre hemostasedefekt er ikke innfridd.

Alteplase, streptokinase og urokinase har identisk trombolytisk effekt ved massiv lungeembolisme. Ved akutt hjerteinfarkt gir alteplase raskere reperfusjon enn streptokinase, men reperfusjonsraten etter 3 timer er den samme.

• Streptokinase er et artsfremmed protein fremstilt av betahemolytiske streptokokker. Feber og allergiske reaksjoner kan forekomme. Rask infusjon av store doser ved hjerteinfarkt kan gi blodtrykksfall. Fordi det dannes antistoffer mot streptokinase, vil ny behandling først kunne forventes å ha full effekt etter 1-2 år.
  
• Alteplase (rt-PA), reteplase (r-PA) og tenecteplase er fremstilt ved rekombinant teknikk. Med vanlig infarktdose fører disse til systemisk aktivering med fall i fibrinogen- og plasminogenkonsentrasjonen.
  
• Urokinase (har ikke markedsføringstillatelse i Norge) er et humant protein fremstilt av urin eller fra nyreceller i vevskultur. Trombolytisk effekt som streptokinase. Lite brukt pga. vesentlig høyere pris.
  
• Prourokinase (har ikke markedsføringstillatelse i Norge). Fibrinspesifikk, human plasminogen aktivator fremstilt genteknologisk. Er vist å være like effektiv som streptokinase ved akutt hjerteinfarkt.
  

Indikasjoner

• Fersk iliofemoral venetrombose hos pasienter under 60 år. Massiv lungeembolisme (sykehistorie under 7 døgn).
  
• Annen fersk venetrombose: Aksillarvenetrombose, trombosering av vena cava, levervenetrombose, nyrevenetrombose eller mesenterialvenetrombose.
  
• Akutt hjerteinfarkt (innen 6-12 timer etter symptomstart).
  
• Akutt perifer arteriell trombose eller embolisme som ikke er gjenstand for karkirurgi (kateterdirigert lokal trombolyse).
  
• Trombosering av AV-shunter (dialysebehandling).
  
• Trombosering av kunstige hjerteventiler.
  
• Under utprøving ved akutt tromboembolisk hjerneslag.
  
• Åpning av tromboserte venøse permanente katetre.
  

Dosering

Dosering og varighet av behandling avhenger av indikasjonen. Se også under de enkelte legemidlene.

• Dyp venetrombose: Streptokinase: På grunn av naturlige streptokinaseantistoffer gis høy initialdose (250 000 IE i løpet av 20 minutter) med påfølgende kontinuerlig intravenøs infusjon (100 000 IE/time). For å unngå feber eller allergisk reaksjon gis hydrokortison (100 mg) eller metylprednisolon (40 mg) intravenøst før initialdosen, deretter 20-30 mg prednisolon/døgn så lenge pasienten får streptokinase.
  
• Ved fersk iliofemoral venetrombose gis streptokinase i 3 døgn. Graden av trombolyse vurderes da flebografisk ev. ultrasonografisk. Ved partiell trombolyse kan streptokinase gis i ytterligere 2-3 døgn i håp om å oppnå komplett trombolyse. Ved komplett trombolyse eller helt manglende effekt etter 3 døgn seponeres streptokinase. Blødningsrisiko øker med behandlingens varighet.
  
• Ved kateterbasert trombolyse av iliofemoral venetrombose gis 5 mg alteplase som bolusinfusjon via infusjonskateteret beliggende proksimalt i tromben etterfulgt av kontinuerlig infusjon av alteplase 0,01 mg/kg kroppsvekt/time. Samtidig gis standard heparin som kontinuerlig infusjon i innføringshylsen for kateteret med justering av doseringen for å oppnå en Cephotesttid på 50-80 sekunder. Effekten av behandlingen kontrolleres daglig med venografi. Vanlig behandlingstid for å oppnå rekanalisering av bekken- og lårvene er 2-4 døgn. Etter seponering av alteplase fortsetter man med heparin og starter med warfarin.
  
• Lungeembolisme: Høy dose aktivator gitt som korttidsinfusjon over 2 timer fører til raskere angiografisk og hemodynamisk resolusjon av store lungeembolier enn konvensjonell streptokinase/urokinasedosering over 12-24 timer. Hos hemodynamisk kompromitterte pasienter med lungeembolisme anbefales ett av følgende høydoseregimer:
  
  • Alteplase 100 mg i.v. infusjon i løpet av 2 timer.
    
  • Streptokinase 500 000 IE bolus i.v. over 10 minutter etterfulgt av 3 mill. IE i løpet av 2 timer.
    
  • Urokinase 1 mill. IE bolus i.v. over 10 minutter etterfulgt av 2 mill. IE i løpet av 2 timer.
    
  Regimene ansees likeverdige med hensyn til trombolytisk effekt og sikkerhet. Intravenøs infusjon har like god effekt som infusjon direkte i lungearterie.
  

Når trombolytisk behandling seponeres, må pasienten antikoaguleres med heparin og warfarin for å unngå retrombosering. Peroral antikoagulasjon startes med vanlige initialdoser. Heparindrypp (20 000 IE/døgn) uten forutgående initialdose startes umiddelbart. Etter 6-8 timer justeres heparindosen i henhold til Cephotesttid på vanlig måte, eller man kan gå over til lavmolekylært heparin. Heparin seponeres etter 5-7 dager når INR er >= 2,8 i ett døgn.

• Akutt hjerteinfarkt; behandlingsalternativer: Acetylsalisylsyre (160 mg daglig) startes samtidig med trombolytisk behandling.
  
  • 1,5 mill. IE streptokinase gis intravenøst i løpet av én time.
    
  • Alteplase: 10 mg settes i.v. i løpet av 1-2 minutter, deretter 50 mg som infusjon i løpet av den første timen og 40 mg i løpet av de to neste. Ved behandling med alteplase gis full i.v. heparinisering samtidig med aktivator og ytterligere i 24-48 timer.
    
  • Reteplase: 10 E + 10 E som dobbel bolusinfusjon i.v. (2 minutter). Intervall mellom første og annen bolus: 30 minutter. Full i.v. heparinisering gis samtidig som for alteplase.
    
  • Tenecteplase: i.v. injeksjon i løpet av 10 sekunder. Dosering: Se preparatomtale. Full i.v. heparinisering gis samtidig. Ved prehospital trombolyse anvendes hovedsakelig tenecteplase sammen med lavmolekylært heparin med startdose i.v. og videre dosering subkutant.
    
• Perifer arteriell embolisme eller trombose: Kateterdirigert lokal trombolytisk behandling gir bedre trombolytisk effekt og mindre blødning enn systemisk behandling. Alteplase foretrekkes på denne indikasjonen: 5 mg bolus injiseres intraarterielt i tromben etterfulgt av kontinuerlig i.v. infusjon 0,5 mg/time inntil oppnådd trombolytisk effekt. Vanlig behandlingstid 12-24 timer, kan forlenges.
  

Bivirkninger

Spontane blødninger fra innstikksteder er vanlig og indiserer ikke seponering. Spontane blødninger er 2-3 ganger hyppigere enn ved heparinbehandling, særlig etter invasive prosedyrer som må begrenses til et nødvendig minimum. Kritisk utvelgelse av pasienter med hensyn til kontraindikasjoner er viktig. Ved alvorlige blødninger seponering. Ved å gi ferskfrosset, virusinaktivert plasma tilføres fibrinogen og andre koagulasjonsfaktorer. Fibrinolysehemmere gis ved livstruende og annen alvorlig blødning. Streptokinase og APSAC kan gi allergiske reaksjoner. Rask infusjon av store doser streptokinase kan gi blodtrykksfall.

Interaksjoner

Se G6 Trombolytika.

Graviditet, amming

Bør som hovedregel ikke gis til gravide fordi sikkerheten er utilstrekkelig dokumentert. Bør dog gis ved livstruende lungeembolisme.

Opplysninger vedrørende overgang i morsmelk mangler. Liten sannsynlighet for systemisk absorbsjon hos brysternærte barn. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Intramuskulære injeksjoner og andre traumer må unngås. NB! Økt blødningsrisiko kan forekomme pga. interaksjoner. Ved alvorlig blødning må behandlingen stoppes og behandling med traneksamsyre vurderes. Spesiell forsiktighet ved behandling av eldre (> 75 år). Trombolytisk behandling skal ikke gis hvis INR er > 2,8 som følge av behandling med vitamin K-antagonist.

Kontraindikasjoner

• Absolutte: Pågående eller nylig indre blødning. Betydelig traume, operativt inngrep eller organbiopsi siste 10 dager. Tidligere hjerneblødning. Ukontrollert hypertoni.
  
• Relative: Hemostasedefekt: Blodplater < 100×10⁹/l eller INR > 2,8. Tumor cerebri. Bakteriell endokarditt. Graviditet. Alvorlig grad av nyre- eller leversvikt.
  Cave intramuskulære injeksjoner og punksjon av store arterier. Platehemmere er vanligvis kontraindisert, men ved akutt hjerteinfarkt starter man allikevel med acetylsalisylsyre samtidig med trombolytisk behandling.
  

Kontroll og oppfølging

Hemoglobin, blodplater og INR bør være målt før start av trombolytisk behandling. Ved akutt hjerteinfarkt venter man ikke på prøvesvar. Hb måles daglig under behandlingen.

Rutinemessig kontroll av koagulasjonsprøver skal foretas hos pasienter som får langvarig kontinuerlig infusjon av aktivator i.v. eller i.a.: Blodplater, INR, Cephotest, ev. også fibrinogen måles daglig så lenge infusjon av aktivator pågår.

Ved systemisk streptokinasebehandling av dyp venetrombose bør man også dokumentere at behandlingen har ført til generell fibrinolytisk effekt ved måling av fibrinogen 10-12 timer etter start av behandling. Fibrinogenkonsentrasjonen skal da være meget lav. Manglende fall kan skyldes høy konsentrasjon av streptokinaseantistoffer. Man gir da ny initialdose streptokinase (250 000 IE). Hvis dette ikke fører til fall av fibrinogen seponeres behandlingen.

Rutinemessig kontroll av koagulasjonsprøver er unødvendig ved hjerteinfarkt og lungeembolisme der høy dose aktivator gis over kort tid.

L4.4.6.1 Streptokinase

Se  L4.4.6 Trombolytiske midler.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstid ca. 20 minutter.

Dosering

Se også hovedomtalen  +.

• Dyp venetrombose: Initialt 250 000 IE i 20-30 ml fysiologisk saltvann i.v. i løpet av 20-30 minutter. Deretter gis kontinuerlig i.v. infusjon 100 000 IE/time. (Se også kontroll og oppfølging i hovedomtalen  +.)
  
• Lungeembolisme: 500 000 IE i 20-30 ml isoton natriumklorid (9 mg/ml) i løpet av 10 minutter; deretter 3 mill. IE som kontinuerlig i.v. infusjon i løpet av 2 timer.
  
• Akutt hjerteinfarkt: 1,5 mill. IE i.v. i løpet av 1 time. Acetylsalisylsyre (160 mg daglig) startes samtidig med streptokinase.
  

Bivirkninger

Streptokinase er et artsfremmed protein fremstilt av betahemolytiske streptokokker. Feber og allergiske reaksjoner (4 %) kan forekomme. Rask infusjon av store doser ved hjerteinfarkt kan gi blodtrykksfall (10 %). Blødninger (4 %). Hodepine. Takykardi. Kvalme. Dyspné, bronkospasme. Myalgier.

Graviditet, amming

Se  +. Begrenset erfaring med bruk i 2. og 3. trimester har ikke gitt holdepunkter for skadelige effekter. Passerer i liten grad placenta, derimot passerer antistoffer mot streptokinase. Blødningsrisiko må tas i betraktning.

Forsiktighetsregler

Fordi det dannes antistoffer mot streptokinase, vil ny behandling først kunne forventes å ha full effekt etter 1-2 år. Se også hovedomtalen  +.

L4.4.6.2 Streptokinase-streptodornase

Se  L4.4.6 Trombolytiske midler og  L4.4.6.1 Streptokinase.

Egenskaper

Pulver til oppløsning i fysiologisk saltvann. Streptodornase er et enzymkompleks av deoksyribonuklease, og reduserer viskositet i puss og purulente eksudat. Ingen effekt på friskt vev.

Indikasjoner

Til oppløsning av nekroser, koagulert blod, fibrin, purulente eksudat.

Dosering

• Lokalbehandling: 1 hetteglass løses i 20 ml 0,9 % NaCl. Oppløsning instilleres direkte eller påføres en kompress som fikseres. Skiftes 1-2 ganger per døgn. Nekrotisk vev fjernes ved skift.
  
• Instillasjonsbehandling:
  
  • I urinblære: 1 hetteglass løses i 50-60 ml 0,9 % NaCl, instilleres i blæren, og bør få virke så lenge som mulig (opptil 2 timer).
    
  • I subkutane hematomer, absesser, fistler: 1 hetteglass løses i 10-20 ml 0,9 % NaCl, injiseres. Innhold aspireres etter 4-6 timer, i absesser og fistler etterskylles med 0,9 % NaCl.
    

Bivirkninger

Sjeldne: Temperaturstigning ved instillasjonsbehandling. Allergiske reaksjoner.

Kontraindikasjoner

Forstyrrelser i koagulasjon, blødninger, antikoagulasjonsbehandling.

L4.4.6.3 Alteplase

Se  L4.4.6 Trombolytiske midler.

Egenskaper

Aktiverer plasminogen til det aktive enzym plasmin, men er i motsetning til streptokinase fibrinspesifikk, idet aktiveringen akselereres betydelig når plasminogen er bundet til fibrinoverflaten.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstid kort, bare ca. 5 minutter. Metabolisme hovedsakelig i lever.

Dosering

• Akutt lungeembolisme: 50 mg/time i to timer som kontinuerlig i.v. infusjon.
  
• Hjerteinfarkt: 10 mg i.v. i løpet av 1-2 minutter, deretter i.v. infusjon 50 mg i løpet av den første timen og 40 mg i løpet av de to neste.
  
• Perifer arteriell embolisme eller trombose: 5 mg bolus etterfulgt av 0,5 mg/time som kontinuerlig intraarteriell infusjon inntil oppnådd effekt, maksimalt i 12-24 timer.
  

Bivirkninger

Se hovedomtalen  +. Anafylaktiske reaksjoner er meget sjeldne.

L4.4.6.4 Reteplase

Se  L4.4.6 Trombolytiske midler.

Egenskaper

Reteplase (r-PA) er en genteknologisk fremstilt mutant av alteplase (rt-PA). Reteplase har vesentlig mindre molekylvekt (består av kringle 1 og proteasedomenet i alteplase). Modifikasjonen fører til svakere fibrinbinding og en vesentlig lenger in vivo halvlevetid enn for alteplase. Katalyserer spaltingen av endogent plasminogen til plasmin, hovedsakelig ved interaksjon med fibrin. Terapeutiske doser reduserer plasmafibrinogen med 60-80 %. Reteplase reduserer mortaliteten ved akutt hjerteinfarkt i samme størrelsesorden som alteplase og streptokinase. Risikoen for hjerneblødning er den samme som for alteplase.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden er ca. 18 minutter. Eksakte data med hensyn til de viktigste eliminasjonsmåter hos mennesker er ikke tilgjengelig.

Dosering

Reteplase gis som en 10 E + 10 E dobbel bolusinfusjon i.v.; hver bolus gis i løpet av 2 minutter og den andre bolusinjeksjonen gis 30 minutter etter starten av den første. For å unngå retrombosering gis full i.v. heparinisering samtidig og i ytterligere 24-48 timer. (Cephotest skal være 1,5-2 ganger øvre referansegrense). Behandling med acetylsalisylsyre startes umiddelbart før trombolysen.

Bivirkninger

Se hovedomtalen  +. Anafylaktiske reaksjoner er meget sjeldne.

L4.4.6.5 Tenecteplase

Se  L4.4.6 Trombolytiske midler.

Egenskaper

Tenecteplase er en genteknologisk fremstilt mutant av alteplase (rt-PA) med modifikasjoner på tre steder i proteinstrukturen. Modifikasjonene fører til større grad av fibrinspesifisitet og økt motstand mot inaktivering av den endogene inhibitoren PAI-I enn tilsvarende for alteplase. Tenecteplase katalyserer spaltingen av endogent plasminogen til plasmin, hovedsakelig i nærvær av fibrin.

Terapeutiske doser reduserer plasmafibrinogen med 15 % og plasminogen med 25 %.

Tenecteplase reduserer mortaliteten ved akutt hjerteinfarkt i samme størrelsesorden som alteplase. Risikoen for hjerneblødning er den samme, mens forekomsten av andre blødninger er rapportert å være noe mindre for tenecteplase.

Farmakokinetikk

Tenecteplase fjernes fra sirkulasjonen gjennom binding til spesifikke reseptorer i leveren. Bindingen til leverreseptorene er noe mindre enn for alteplase og halveringstiden derfor noe lengre (24 minutter). Effekten av nedsatt nyre- og leverfunksjon ikke kjent.

Dosering

Tenecteplase skal gis som i.v. injeksjon i løpet av 10 sekunder. Doseres på bakgrunn av kroppsvekt: < 60 kg: 30 mg, 60-70 kg: 35 mg, 70-80 kg: 40 mg, 80-90 kg 45 mg og over 90 kg: 50 mg.

For å unngå retrombosering skal full i.v. heparinisering gis samtidig og i ytterligere 24-48 timer. Behandling med acetylsalisylsyre startes umiddelbart før trombolysen.

Ved prehospital trombolyse benyttes tenecteplase i nevnte doser kombinert med lavmolekylært heparin (f.eks. enoksaparin 20-30 mg i.v. etterfulgt av 1 mg/kg/12 timer subkutant).

Bivirkninger

Se hovedomtalen  +. Anafylaktiske reaksjoner forekommer meget sjelden.

L4.4.6.6 Urokinase

Se  L4.4.6 Trombolytiske midler.

Egenskaper

Frysetørret urokinase fremstilt av human urin. Virusinaktivert ved varmebehandling. Aktiverer plasminogen til plasmin og fører i terapeutiske doser til en systemisk fibrinolytisk aktivering. Humant protein, fører ikke til antistoffdannelse.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstid 10-15 minutter, kan fordobles ved alvorlig nyre- eller leversykdom. Utskilles i urinen.

Dosering

• Akutt massiv lungeembolisme: 1 mill. IE i.v. bolus i løpet av 10 minutter etterfulgt av 2 mill. IE som kontinuerlig i.v. infusjon i løpet av 2 timer.
  
• Dyp venetrombose: Initialdose 4400 IE/kg kroppsvekt i løpet av 10-15 minutter etterfulgt 4400 IE/kg kroppsvekt/time i 2-3 dager. Kontroll av Hb og koagulasjonsprøver som ved langtidsbehandling med streptokinase. Se kontroll og oppfølging i hovedomtalen,  +.
  

L4.4.7 Blodplatehemmere

Dipyridamol ( +), dipyridamol-acetylsalisylsyre ( +)

ADP-reseptorhemmere ( +): Klopidogrel ( +), tiklopidin ( +)

Glykoprotein IIb/IIIa antagonister ( +): Abciximab ( +), tirofiban ( +), eptifibatid ( +)

Generelt

En rekke farmaka hemmer blodplatefunksjonen in vitro. Acetylsalisylsyre, dipyridamol, klopidogrel, tiklopidin, abciximab, tirofiban og eptifibatid benyttes i dag som antitrombotiske legemidler. Klinisk dokumentasjon for effekt av acetylsalisylsyre ved ulike indikasjoner er omfattende, økende for abciximab og klopidogrel, men sparsom for tirofiban, eptifibatid og dipyridamol.

Behandling av akutt hjerteinfarkt med acetylsalisylsyre reduserer dødeligheten og bør være rutinebehandling. Etter gjennomgått hjerteinfarkt reduseres dødeligheten og risikoen for residiv av ikke-fatalt hjerteinfarkt, spesielt i kombinasjon med warfarin. Tilsvarende effekt av acetylsalisylsyre er vist ved ustabil angina pectoris/truende hjerteinfarkt. Redusert risiko for hjerteinfarkt er også vist ved stabil angina pectoris. Okklusjonsfrekvensen av venegraft etter aortakoronar by-pass reduseres. Langtidsbehandling med acetylsalisylsyre etter mindre hjerneslag (TIA og RIND) reduserer den totale vaskulære mortalitet med ca. 15 % og ikke-fatale cerebrovaskulære og kardiale infarkter med ca. 30 %. Dipyridamol har vist å redusere tilbakefall av TIA og mindre hjerneslag. Dipyridamol og acetylsalisylsyre er nylig vist å ha additiv effekt i å forhindre hjerneslag og kardiovaskulær død hos pasienter med TIA/RIND. Dokumentasjonen er for sparsom til å gi en generell anbefaling.

Ved tilstander/inngrep med akutt risiko for trombosering av koronarkar (PTCA/stentinnlegg) har svært gode resultater vært oppnådd med abciximab. Tiklopidin i kombinasjon med acetylsalisylsyre er vist å redusere hyppigheten av trombotisk okklusjon etter PTCA/stentimplantasjon (PIC) og har vært benyttet rutinemessig i 4 uker. Klopidogrel har langt mindre bivirkninger og har overtatt denne indikasjonen. Klopidogrel er muligens noe mer potent enn acetylsalisylsyre når det gjelder å forhindre nye, iskemiske hendelser hos pasienter med arteriosklerotisk karsykdom, men er ikke vist å være mer potent i å forhindre akutt død. Ved akutt koronarsyndrom har kombinasjonen klopidogrel/acetylsalisylsyre gitt bedre langtidsresultater enn acetylsalisylsyre alene.

Omega-3 fettsyreestere (se  +) har en rekke potensielt gunstige antiaterosklerotiske effekter og er vist å redusere okklusjonshyppigheten av venegraft etter aortokoronar bypass, samt dødelighet etter hjerteinfarkt.

Øvrige NSAID gir reversibel platehemning, men bør unngås når annen platehemmende behandling pågår.

L4.4.7.1 Dipyridamol

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere.

Egenskaper

Hemmer blodplateaggregasjonen ved bl.a. å hemme fosfodiesterase og gi økt cAMP i blodplatene. Øker effekten av prostacyklin og senker produksjon av tromboksan A₂.

Farmakokinetikk

Absorpsjon 40-70 %. Proteinbinding ca. 90 %. Plasmahalveringstid 25-30 minutter ved peroral behandling. Utskilles vesentlig i feces.

Indikasjoner

Pasienter med kunstige hjerteventiler og tendens til arteriell tromboembolisme trass i adekvat peroral antikoagulasjonsbehandling (spesialistvurdering). Transitorisk cerebral iskemi. Bør kombineres med acetylsalisylsyre hvorved den platehemmende effekten forsterkes. Kombinasjonen brukes i økende grad med TIA og små hjerneslag.

Dosering

400 mg/døgn fordelt på 3-4 doser.

Bivirkninger

Hodepine, kvalme, hypotensjon (høye doser).

Interaksjoner

Se G6  Dipyridamol.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Overgang til morsmelk er minimal. Risiko for farmakologiske effekter på barnet ansees som liten.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet hos pasienter med hypotensjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for dipyridamol. I.v. behandling er ikke anbefalt ved sjokk.

L4.4.7.2 Dipyridamol-acetylsalisylsyre

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere,  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler,  L4.4.7.1 Dipyridamol og  L17.1.1.2 Acetylsalisylsyre.

Indikasjoner

Sekundærprofylakse etter TIA/RIND og mindre hjerneslag.

Dosering

En kapsel (200 mg dipyridamol og 25 mg acetylsalisylsyre) morgen og kveld. Tas sammen med måltider.

L4.4.7.3 ADP-reseptorhemmere

Klopidogrel ( +), tiklopidin ( +)

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere.

Klopidogrel og tiklopidin har lik effekt på blodplatefunksjonen. Tiklopidin er vesentlig mer toksisk enn klopidogrel og blir derfor lite brukt.

Egenskaper

Hemmer ADP-mediert blodplateaggregasjon. Blødningstiden forlenges. Effekten skjer via ikke-identifisert metabolitt(er) ved en irreversibel binding til platenes ADP-reseptorer. Hemmer også blodplateaggregasjon indusert av andre agonister ved å blokkere forsterkningen av blodplateaktiveringen fra frisatt ADP. Hemmer ikke cyklooksygenase.

Farmakokinetikk

Tiklopidin absorberes nesten fullstendig fra tarmen, klopidogrel absorberes minst 50 %. Begge midlene bindes nesten fullstendig til plasmaproteiner. Plasmahalveringstid ved likevekt (etter 7-10 dagers behandling) er 8 timer for klopidogrel og 30-50 timer for tiklopidin. Metaboliseres i høy grad i lever; kan hemme legemiddelmetabolisme via cytokrom P-450.

Indikasjoner

Sekundærprofylakse mot residiv av cerebrovaskulær sykdom hos pasienter som ikke kan bruke acetylsalisylsyre pga. bivirkninger eller som får residiv til tross for behandling med acetylsalisylsyre. Sekundærprofylakse etter myokardinfarkt, som profylakse etter stentimplantasjon i koronararteriene. Klopidogrel har mulig noe større effekt enn acetylsalisylsyre når det gjelder å forebygge iskemiske hendelser, men er ikke vist å ha større effekt på dødeligheten.

Forsiktighetsregler

Jfr. bivirkninger og interaksjoner.

Kontraindikasjoner

Kjent blødningsdisposisjon eller pågående blødning. Magesår. Tidligere intracerebral blødning. Blodsykdommer med forlenget blødningstid, trombocytopeni eller nøytropeni.

L4.4.7.3.1 Klopidogrel

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere og  L4.4.7.3 ADP-reseptorhemmere.

Egenskaper

Klopidogrel er en tiklopidinanalog med vesentlig færre bivirkninger enn tiklopidin.

Dosering

Voksne: 75 mg daglig. Kan tas uavhengig av matinntak. Ved akutt koronarsyndrom og PCI gis metningsdose 300 mg første døgn.

Bivirkninger

Gastrointestinale bivirkninger som dyspepsi, magesmerter, obstipasjon eller diaré sees hos ca. 25 %. Hudreaksjoner, hodepine og svimmelhet kan forekomme. Blødninger er observert hos ca. 9 %. Beinmargsdepresjon med nøytropeni eller trombocytopeni er sjelden.

Interaksjoner

Se G6 Klopidogrel.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Opplysninger vedrørende amming mangler.

L4.4.7.3.2 Tiklopidin

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere og  L4.4.7.3 ADP-reseptorhemmere.

Dosering

250 mg × 2. Tas til måltidene.

Bivirkninger

Må påregnes hos 60 %. De vanligste er gastrointestinalt besvær, hudreaksjoner, nøytropeni og trombocytopeni, blødninger, leverutfall med ev. utvikling av intrahepatisk kolestase. Øker serumkonsentrasjonen av kolesterol. Mer sjeldne bivirkninger er beinmargsaplasi, vaskulitt, SLE-liknende symptomer og hepatitt.

Interaksjoner

Se G6 Tiklopidin.

Graviditet, amming

Opplysninger mangler om bruk under graviditet og amming.

Kontroll og oppfølging

Blodtellinger og leverprøver skal kontrolleres hver 14. dag de første 3 måneder av behandlingen. Opplyse pasienten om vanlige bivirkninger; om å kontakte lege ved feber, blødningstendens, icterus.

L4.4.7.4 Glykoprotein IIb/IIIa antagonister

Abciximab ( +), tirofiban ( +), eptifibatid ( +)

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere.

Egenskaper

Glykoprotein IIb/IIIa antagonister hemmer blodplateaggregasjonen ved å hemme binding av fibrinogen eller von Willebrand faktor til GPIIb/IIIa komplekset. Ved å hemme siste fase av blodplateaggregasjonen er de mer potente hemmere enn acetylsalisylsyre og klopidogrel som virker i initialfasen.

GPIIb/IIIa antagonistene har også en indirekte antikoagulant effekt ved å hemme bindingen av protrombin til trombocyttoverflaten og derved dannelsen av trombin. De hemmer også fraspaltingen av prokoagulante partikler fra blodplatene.

De aktuelle legemidlene abciximab, tirofiban og eptifibatid har alle kort plasmahalveringstid og må gis som i.v. infusjon. Mens abciximab bindes til GPIIb/IIIa komplekset med høy affinitet og kan påvises på sirkulerende blodplater i mer enn 2 uker, er tirofiban og eptifibatid kompetitive hemmere som bindes med lav affinitet. Alle tre gir en doseavhengig hemning av blodplateaggregasjonen. Etter seponering henger effekten lenger i for abciximab (12-36 timer) enn for tirofiban og epifibatid (4-8 timer).

Indikasjoner

Alle tre legemidlene er godkjent på indikasjonen perkutan koronar intervensjon (PTCA/stenting) ved ustabil angina/non-Q infarkt. De gis da i tillegg til acetylsalisylsyre og full heparinprofylakse. Det foreligger ikke resultater av kliniske forsøk der effekten av de forskjellige midlene har vært sammenliknet.

Bivirkninger

Medikamentene øker risikoen for blødning sammenliknet med kombinasjonen acetylsalisylsyre/heparin gitt alene.

L4.4.7.4.1 Abciximab

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere,  L4.4.7.4 Glykoprotein IIb/IIIa antagonister.

Egenskaper

Rekombinant, chimerisk antistoff mot GPIIb/IIIa komplekset.

Farmakokinetikk

Effekten er kortvarig og forutsetter kontinuerlig i. v. infusjon (plasmahalveringstid er < 10 minutter). Nedsatt blodplateaggregasjon vedvarer i 12-36 timer etter seponering.

Indikasjoner

Som tillegg til full heparinprofylakse og acetylsalisylsyre under og etter PTCA hos pasienter med høy risiko for akutt koronar okklusjon. Abciximab har ført til 35 % reduksjon av endepunkter som akutt død, myokardinfarkt eller behov for akutt intervensjon (ABC-operasjon, gjentatt PTCA, stenting).

Dosering

Bolus 0,25 mg/kg kroppsvekt 10 minutter før PTCA, umiddelbart etterfulgt av 10 µg/minutt i 12 timer.

Bivirkninger

Risikoen for blødning ca. dobbelt så stor som ved profylakse uten abciximab. Nyere studier har imidlertid vist at risikoen for blødning hos pasienter som behandles med abciximab kan reduseres vesentlig ved justering av heparindosen i henhold til vekt og antikoagulant effekt. Blødningsrisikoen er særlig stor hvis akutt aortokoronar bypassoperasjon må foretas like etter behandling med abciximab pga. mislykket perkutan intervensjon. Bruk av blodplatekonsentrat kan redusere blødningsrisikoen noe.

Trombocytopeni forekommer hos 0,5-1 %. EDTA-indusert pseudotrombocytopeni er rapportert, men kan utelukkes ved funn av normalt antall blodplater i sitratblod eller blodutstryk. Hypersensitivitetsreaksjoner: Kvalme, brekninger, hypotensjon, feber kan forekomme.

Interaksjoner

Se G6 Abciximab.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Blødningsrisiko må tas i betraktning. Opplysninger om bruk ved amming mangler.

Forsiktighetsregler

Erfaring hos eldre (> 80 år) og barn mangler.

Kontraindikasjoner

Pågående blødning, forekomst av cerebrovaskulært insult siste 2 år, intrakraniell eller intraspinal operasjon siste 2 måneder, kjent disposisjon for blødning, ukontrollert hypertoni, trombocytopeni, diabetisk retinopati, lever- eller nyresvikt. Overfølsomhet for murine antistoffer.

Kontroll og oppfølging

Overvåkning av potensielle blødningssteder, kontroll av Hb etter 12 og 24 timer, telling av blodplater før PTCA og etter 2-4 og 24 timer. Ved trombocytopeni under 60×10⁹/l seponeres acetylsalisylsyre og heparin, ev. gis blodplatekonsentrat.

L4.4.7.4.2 Tirofiban

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere,  L4.4.7.4 Glykoprotein IIb/IIIa antagonister.

Egenskaper

Tirofiban er en ikke-peptid hemmer av GP IIb/IIIa komplekset.

Farmakokinetikk

Hemningen av blodplatefunksjonen følger konsentrasjonen av tirofiban i plasma. Selv om plasmahalveringstid er kort (1,5 timer), tar det 8 timer etter seponering før normal blodplatefunksjon er gjenopprettet. Utskilles i urin og galle; dosen må reduseres ved betydelig nedsatt nyrefunksjon.

Indikasjoner

Som tillegg til full heparinprofylakse og acetylsalisylsyre ved ustabil angina pectoris eller akutt myokardinfarkt uten Q-takk. Tirofiban kombinert med heparin og acetylsalisylsyre har ført til 30 % reduksjon av refraktær iskemi, nytt myokardinfarkt eller død sammenliknet med kombinasjonen heparin/acetylsalisylsyre.

Dosering

Bolus 0,4 µg/kg kroppsvekt/minutt i 30 minutter umiddelbart etterfulgt av 0,1 µg/kg kroppsvekt/minutt. Gis alltid sammen med i.v. infusjon av standard heparin. Se spesiallitteratur.

Bivirkninger

Relativt høy risiko for blødning; større blødning må påregnes hos 1-2 %, mindre blødning hos 10 %. Trombocytopeni hos 0,1-0,3 %. Andre, forholdsvis sjeldne bivirkninger er kvalme, feber, hodepine.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Blødningsrisiko må tas i betraktning. Opplysninger om bruk ved amming mangler.

Forsiktighetsregler

Erfaring hos eldre (> 80 år) mangler. Dosen må reduseres ved nedsatt nyrefunksjon og kreatinin clearance < 30 ml/minutt. Må ikke gis i forbindelse med trombolytisk behandling eller koronar bypasskirurgi.

Kontraindikasjoner

Pågående blødning, tidligere hjerneblødning, hjerneslag i løpet av siste 30 dager, ukontrollert hypertoni, trombocytopeni, diabetisk retinopati, leversvikt.

Kontroll og oppfølging

Overvåkning med hensyn til blødning, kontroll av Hb og blodplater etter 12, 24 og 48 timer. Monitorering av heparineffekt med Cephotest. Behandlingen avbrytes umiddelbart ved større blødning.

L4.4.7.4.3 Eptifibatid

Se  L4.4.7 Blodplatehemmere,  L4.4.7.4 Glykoprotein IIb/IIIa antagonister.

Egenskaper

Eptifibatid, et syklisk heptapeptid som tilhører gruppen RDG (argininglysin-aspartat)-mimetika, gir en reversibel, konsentrasjonsavhengig hemning av blodplateaggregasjonen ved å hindre binding av fibrinogen og von Willebrand faktor til GP IIb/IIIa komplekset.

Farmakokinetikk

Effekten inntrer umiddelbart etter i.v. bolus; etter seponering tar det 4 timer før normal blodplatefunksjon er gjenopprettet. Utskillelse via nyrene.

Indikasjoner

Som tillegg til full heparinprofylakse og acetylsalisylsyre ved ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt uten Q-takk. Eptifibatid kombinert med heparin og acetylsalisylsyre fører til en moderat reduksjon av refraktær iskemi, nytt myokardinfarkt eller død sammenliknet med kombinasjonen heparin/acetylsalisylsyre alene.

Dosering

Bolus 180 µg/kg kroppsvekt i.v., umiddelbart etterfulgt av 2,0 µg/kg kroppsvekt/minutt. Gis alltid sammen med i.v. infusjon av standard heparin. Se spesiallitteratur.

Bivirkninger

Relativt høy risiko for blødning; alvorlig blødning må påregnes hos 1-2 %, mindre blødning noe hyppigere. Trombocytopeni forekommer hos < 0,2 %.

Interaksjoner

Se G6  Eptifibatid.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Blødningsrisiko bør tas i betraktning. Opplysninger om bruk ved amming mangler.

Forsiktighetsregler

Eldre (> 80 år) kan ha økt blødningsrisiko. Bør ikke brukes i forbindelse med trombolytisk behandling eller koronar bypasskirurgi. Kan gis i vanlige doser til pasienter med moderat nyresvikt (kreatininclearance > 30 ml/minutt).

Kontraindikasjoner

Pågående blødning, tidligere hjerneblødning, hjerneslag i løpet av siste 30 dager, ukontrollert hypertoni, trombocytopeni, diabetisk retinopati, leversvikt.

Kontroll og oppfølging

Overvåking med hensyn til blødning, kontroll av Hb og blodplater etter 12, 24 og 48 timer. Monitorering av heparineffekt med Cephotest. Behandling avbrytes umiddelbart ved større blødning.