L3.9 Midler med androgen effekt

L3.9.1 Androgene/anabole steroider

Testosteron/testosteronfettsyreestere ( +), nandrolon ( +)

Egenskaper

Testosteron, som er det fysiologisk viktigste av androgenene, dannes i testiklene. Små mengder testosteron produseres også i binyrebarken både hos kvinner og menn, og litt testosteron dannes ved perifer omdannelse av DHEA og androstendion fra binyrebarken. Noen vev, særlig mannlig genitalvev, hud og hårfollikler er spesielt følsomme for testosteron, fordi testosteron der omdannes til det mer aktive dihydrotestosteron. Hos prepubertale gutter vil tilførsel av androgener (forutsatt at øvrige endokrine betingelser er til stede, bl.a. veksthormon) indusere pubertetsutvikling med vekstspurt og utvikling av sekundære maskuline kjønnskarakterer, inklusive muskulær utvikling. Samtidig påskyndes lukning av epifyseskiver. Hos hypogonadale voksne menn vil behandling med androgener fremme sekundære kjønnskarakterer og stimulere libido og potens. Selv om testosteron er nødvendig for normal produksjon og modning av spermier, vil androgentilførsel alene ikke normalisere sviktende spermatogenese, men ejakulatets volum øker. Spermieproduksjonen avhenger også av normal FSH-sekresjon.

Hos normale voksne menn vil tilførsel i lave doser ha små effekter, fordi det fører til at kroppens testosteronproduksjon reduseres omtrent tilsvarende. I høyere doser (mer enn svarende til ca. 10 mg testosteron/dag) vil testosterontilførselen supprimere LH og FSH. FSH-suppresjon medfører redusert spermatogenese. Hos kvinner har androgener markerte viriliserende effekter.

Følgende legemiddelgrupper har androgene virkninger enten de formelt er klassifisert som androgener eller anabole steroider:

1. Testosteron. Finnes som rent testosteron og som testosteronfettsyreestere som spaltes til testosteron etter absorpsjon. Tre preparater er markedsført i Norge, ett depotpreparat (testosteronestere i olje) til i.m. injeksjon (virketid vanligvis 2-4 uker), ett depotplaster (rent testosteron) og ett preparat til peroral bruk (testosteronestere). Både ved depotinjeksjon og depotplaster avgis testosteron direkte til sirkulasjonen slik at førstepassasjemetabolisme i lever unngås. Det perorale preparatet skal kunne tas opp gjennom lymfesystemet og derved omgå leveren, men signifikante konsentrasjoner av testosteron i serum oppnås sjelden. Doseringen kan for alle disse preparatene kontrolleres ved å måle konsentrasjonen i serum av LH, FSH, testosteron og SHBG.
   Hvis det tas sikte på full androgensubstitusjon, er depotpreparat til i.m. administrasjon det sikreste. Depoteffekten kan variere betydelig, og det kan f.eks. gi uhensiktsmessig høy initialkonsentrasjon og følgelig kortere virkningstid enn angitt av produsentene. Depotplaster er et alternativ. Det perorale preparatet gir variabel og usikker absorpsjon, og det er viktig å måle testosteron i serum under behandlingen.
   
2. Syntetiske derivater av testosteron, klassifisert som anabole steroider (nandrolon). Disse er laget for å oppnå større anabol og mindre maskuliniserende virkning. Det er dårlig dokumentasjon for at prinsipielle ulikheter er oppnådd. Alle de anabole steroidene virker også androgent. Nandrolon har i tillegg en viss gestagen effekt.
   

Indikasjoner

1. Androgene effekter (testosteron inkludert fettsyreesterne):
   
   • Substitusjon ved primær eller sekundær hypogonadisme hos menn. (Impotens uten påvist sviktende testosteronproduksjon er ikke indikasjon).
     
   • Lavdosebehandling kan brukes under nøye spesialistkontroll ved forsinket vekst og pubertetsutvikling.
     
   • Androgenterapi kan ha effekt ved hereditært angionevrotisk ødem og visse typer aplastisk anemi, se  +.
     
2. Anabole effekter (nandrolon): Androgene preparater har vært brukt forsøksvis i spesielle tilfeller av negativ nitrogenbalanse og katabolisme ved sykdom, strålebehandling eller rekonvalesens som ikke korrigeres av adekvat diett, men effekten er usikker.
   

Misbruk av androgener: Det er velkjent at androgener, både testosteron og flere syntetiske preparater, i betydelig utstrekning brukes for å fremme muskelutvikling og øke fysisk yteevne. Dette skjer innen organisert idrett, men mest i ulike kroppsbygger- og treningsmiljøer, også langt ned i aldersgruppene. Dosene er ofte meget høye. Slik bruk er medisinsk uberettiget og idrettslig uetisk. Fordi dette er et aktuelt problem, omfatter bivirkningsomtalen nedenfor også virkningene av bruk av høye androgendoser.

Bivirkninger

Bivirkningene avhenger av dosen, type preparat, pasientens alder og kjønn, samt av individuelle variasjoner i respons.

• Akne er vanlig.
  
• Salt- og vannretensjon er hyppig og representerer en betydelig del av vektøkningen, særlig initialt. Hyperkalsemi forekommer.
  
• Kjønnskarakterer og seksualfunksjon: Androgener har flere, både direkte og indirekte, effekter/bivirkninger på kjønnsorganene og seksual- og reproduksjonsfunksjonen.
  Direkte androgenstimulering kan forårsake prostatahypertrofi, akselerert vekst av prostatacancer. Høy dosering kan gi priapisme.
  Bruk av høye doser androgener hemmer gonadotropinfrigjøring fra hypofysen. Det fører til redusert spermatogenese og infertilitet, og redusert testisvolum og azoospermi sees ved svært høye doser. Selv om nedsatt spermatogenese kan vare i flere måneder etter seponering, normaliseres fertiliteten hos de aller fleste.
  Paradoksalt kan androgentilførsel også føre til feminisering, særlig manifestert som gynekomasti. Årsaken er økt omdannelse av androgener til østrogener, som stimulerer vekst av mannens brystkjertelvev.
  
• Psykiske forandringer er relativt vanlig. Libido kan være økt eller redusert. Aggressiv atferd, depresjoner og ulike psykotiske reaksjoner er observert, fortrinnsvis ved høy dosering. Disse bivirkningene viser stor individuell variasjon og er lite forutsigbare, men kan være meget alvorlige. En rekke kasuistikker har knyttet bruk av store doser androgener til voldskriminalitet. Disse steroidene ser også ut til å ha et potensial for avhengighetsutvikling, spesielt hvis de brukes i høye doser.
  
• Hepatotoksisitet, fra lette endringer i leverfunksjonsprøver til større affeksjon med kolestatisk ikterus, ble fortrinnsvis sett ved bruk av 17_alfa-substituerte forbindelser (ingen på markedet i Norge nå). Utvikling av hepatokarsinomer etter langvarig bruk av slike steroider er beskrevet, men forekommer uhyre sjelden. Det er også beskrevet utvikling av blodcyster i leveren og leversvikt ved langvarig misbruk.
  
• Hjerte, kretsløp: Androgener har flere effekter som kan innebære uheldige langtidsvirkninger på hjerte-kar-systemet. Selv innen det fysiologiske konsentrasjonsområdet gir testosteron en lett reduksjon i HDL og heving av LDL. Disse endringene er mer uttalte ved høye doser av eksogent androgen. Økt plateaggregasjon er også beskrevet.
  
• Hematologisk: Polycytemi fordi androgener stimulerer erytropoesen.
  
• Kvinner: Virilisering er den dominerende bivirkningen, særlig ved langvarig administrasjon. Symptomene er bl.a. hirsutisme, stemmeforandring (irreversibel) og endring av muskulatur i maskuliniserende retning. Amenoré er vanlig. Psykiske forandringer. Ved graviditet er det fare for virilisering av fosteret.
  
• Barn: Ukontrollert bruk av androgene/anabole steroider hos mindreårige kan ha spesielt uheldige konsekvenser. I tillegg til mange av bivirkningene som er nevnt ovenfor, vil eksogene androgener, etter først å gi pubertetsutvikling/virilisering og en forbigående vekstspurt, stanse videre vekst pga. lukking av epifyseskivene. Dessuten kan det ikke utelukkes at langtidsbivirkninger kan være ekstra alvorlige når stoffene er gitt til barn.
  

Interaksjoner

Se G6 Anabole steroider.

Graviditet og amming

Kan forårsake virilisering av jentefostre. Bruk hos ammende frarådes. Toksisk risiko for androgen effekt på brysternærte barn. Høye doser kan hemme melkeutskillelsen.

Forsiktighetsregler

Hjertesvikt, redusert nyrefunksjon, migrene, epilepsi og hypertensjon må følges opp spesielt nøye.

Kontraindikasjoner

Cancer prostatae. Cancer mammae hos menn. Graviditet. Lever- og galleveissykdom (gjelder spesielt 17_alfa-metylerte forbindelser). Androgene/anabole steroider skal som hovedregel ikke gis til barn. Dersom slik behandling må gis, må den institueres av spesialist ved barneavdeling. Ved hypogonadisme bør ikke androgenterapi startes før akseptabel kroppslengde er oppnådd, fordi epifyselinjene lukkes raskt.

Bruk av disse preparatene hos idrettsutøvere er forkastelig både av medisinske og idrettsetiske grunner, og er forbudt i henhold til dopingreglementet.

Kontroll/oppfølging

Klinisk undersøkelse er viktigst: Regelmessig prostataundersøkelse samt måling av PSA. Se etter ødemer, vektøkning, blodtrykksforhøyelse. Kardial funksjon. Serumkalsium. Leverfunksjon. Behandlingen kan kontrolleres ved måling av LH, FSH testosteron og SHBG. Syntetiske androgener/anabole steroider måles ikke i analysen for testosteron, det måles LH, FSH og SHBG.

Informasjon

Om bivirkninger og effekter.

L3.9.1.1 Testosteron/testosteronfettsyreestere

Se  L3.9.1 Androgene/anabole steroider.

Dosering og administrasjon

Dosen er individuell og justeres etter klinisk bedømmelse og måling av LH, FSH, testosteron og SHBG.

• Depotplaster (rent testosteron) settes på ren hud (rygg, overarm, bukvegg): Ett plaster en gang i døgnet (om kvelden).
  
• Injeksjonsvæskene (testosteronfettsyreestere) settes dypt i.m., oftest 100-180 mg (som testosteron) med 1-2 ukers intervall inntil tilsiktet virilisering er oppnådd, deretter samme dose hver 2.-3. uke som vedlikeholdsdose.
  
• Kapslene (testosteronfettsyreester) gir ufullstendig og variabel absorpsjon. Vanlig vedlikeholdsdose 40-80 mg × 2. Tas til mat.
  

L3.9.1.2 Nandrolon

Se  L3.9.1 Androgene/anabole steroider.

Syntetisk testosteronderivat, klassifisert som anabolt steroid.

Dosering og administrasjon

25-50 mg i.m. med 2-4 ukers mellomrom. Se spesiallitteratur.

L3.9.2 Danazol

Egenskaper

Syntetisk etisteronderivat med svak androgen effekt kombinert med antiøstrogen og antiprogesteron effekt. Hemmer frigjøring av gonadotropiner fra hypofysen. Pasienten får anovulasjon og amenoré. Stoffet har betydelige bivirkninger.

Indikasjoner

Endometriose.

Dosering

Individuell. 400-800 mg/døgn fordelt på 2-4 doser avhengig av effekt og bivirkninger. Behandlingen startes under menstruasjon, og bør vedvare i minst fem måneder.

Bivirkninger

Østrogenbortfallssymptomer som ved menopause. Androgene effekter som akne, hirsutisme, stemmeforandring. Insulinresistens. Hodepine, kvalme, svimmelhet, utslett i hud, muskelspasmer. Levkopeni, trombocytopeni, kolestatisk ikterus (sjelden).

Interaksjoner

Se G6 Danazol.

Graviditet, amming

Kan føre til virilisering av jentefostre. Bør unngås av ammende. Mulig androgen effekt på barnet.

Forsiktighetsregler

Hjerte-, lever- og nyrefunksjonsforstyrrelser. Høy alder. Epilepsi, migrene, diabetes mellitus, hypertensjon, hyperlipidemi, tidligere venøs tromboembolisme.

Kontraindikasjoner

Graviditet, amming. Alvorlig lever-, hjerte- eller nyrefunksjonssvikt. Tromboembolisk sykdom. Udiagnostisert vaginalblødning. Porfyri. Osteoporoserisiko.