L3.2 Perorale antidiabetika

Biguanidderivater: Metformin ( +)

Insulinstimulerende midler: Sulfonylureaderivater ( +) (glipizid ( +), glimepirid ( +), glibenklamid ( +)), glinider ( +) (nateglinid ( +), repaglinid ( +))

Alfaglukosidasehemmere ( +): Akarbose ( +)

Glitazoner ( +): Pioglitazon ( +), rosiglitazon ( +)

Egenskaper

Biguanidderivat (metformin), sulfonylureaderivater, og glinider senker blodsukker med inntil 2-3 mmol/l og effekten komme umiddelbart.

Metformin bedrer effekten av sirkulerende insulin, sannsynligvis ved en reduksjon i leverens glukoseproduksjon, samt økning av glukoseopptaket perifert. Midlet bør være førstevalg for overvektige type 2-diabetikere fordi de fleste er insulinresistente og fordi også serum triglyseridnivået kan påvirkes i gunstig retning. Skal ikke brukes ved nedsatt nyrefunksjon.

Sulfonylureaderivater og glinider stimulerer beta-cellenes insulinproduksjon og innebærer en risiko for alvorlig hypoglykemi som sannsynligvis er relatert til preparatenes plasmahalveringstid. Plasmahalveringstiden er kortest for glipizid, deretter følger glimepirid og glibenklamid med økende plasmahalveringstid. Forsiktighet ved fallende nyrefunksjon (spesielt midlene med lang plasmahalveringstid). Repaglinid og nateglinid har lavere risiko for alvorlig hypoglykemi enn sulfonylureaderivatene.

Hvorvidt det er en fordel å kombinere metformin og sulfonylurea er usikkert. I den engelske UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) var det økt dødelighet i subgruppen som etter hvert fikk kombinasjon av metformin og sulfonylurea. Om dette skyldes kombinasjonen av legemidlene eller andre forhold knyttet til pasientgruppen som fikk denne kombinasjonen, er ikke mulig å avgjøre. Problemet bør således belyses ved ny forskning.

Alfaglukosidasehemmere (akarbose, miglitol), forsinker oppsugingen av karbohydrater fra tarmen og kan benyttes ved moderat forhøyet blodsukker som senkes noe. Kan kombineres med metformin, sulfonylureaderivater, glinider eller insulin.

Glitazoner (pioglitazon, rosiglitazon) er en ny type perorale antidiabetika som senker blodsukkeret ved å redusere insulinresistensen i fett-, muskel- og leverceller. Legemidlene har sammen med metformin eller sulfonylurea en synergistisk effekt på blodsukkerkontrollen hos pasienter med type 2-diabetes. Glitazonene er bare indisert i kombinasjonsbehandling hos pasienter med type 2-diabetes med utilstrekkelig blodsukkerkontroll tross bruk av maksimal tolererbar peroral dose av enten metformin eller sulfonylurea i monoterapi. Effekten øker i inntil 8 uker etter oppstart av behandling.

Graviditet, amming

Perorale antidiabetika kan passere placenta og forårsake føtal hypoglykemi. Skal ikke brukes av gravide. Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Forsiktighet må utvises ved amming. Barnet bør observeres for hypoglykemi og lav vektøkning.

L3.2.1 Biguanidderivater

L3.2.1.1 Metformin

Se  L3.2 Perorale antidiabetika.

Egenskaper

Redusert glukosefrigjøring fra leveren (redusert glukoneogenese), mulig nedsatt glukoseabsorpsjon fra tarmen og økt følsomhet for insulin og glukoseopptak i perifert vev. Avhengig av en restsekresjon av insulin. Kan redusere plasmatriglyseridnivå. Gir sjelden hypoglykemi, hyperinsulinemi eller vektøkning.

Farmakokinetikk

Utskilles uforandret gjennom nyrene, og virketiden er sterkt avhengig av nyrefunksjonen. Ved normal nyrefunksjon er plasmahalveringstiden 2-5 timer (betydelig økt ved redusert nyrefunksjon).

Indikasjoner

Førstevalgsmiddel hos overvektige type 2-diabetikere (insulinresistens), men ikke hos tynne pasienter med betydelig nedsatt insulinproduksjon.

Dosering og administrasjon

Vanlig vedlikeholdsdose av metformin er 0,5-2 g i døgnet. Døgndoser > 0,5 g fordeles på 2-3 doser. Begynn med 0,5 g om morgenen og øk gradvis i løpet av 1-2 uker. Gastroinstestinale bivirkninger kan unngås ved å ta dosen ved måltid og øke dosen langsomt. Ved bivirkninger reduseres dosen.

Bivirkninger

Alvorlig melkesyreacidose (laktacidose) forekommer nesten utelukkende hos eldre pasienter med hjerte-, nyre- og/eller leversykdom, alkoholoverforbruk, og/eller dårlig ernærings- og allmenntilstand. Gastrointestinale bivirkninger (anoreksi, kvalme, magesmerter, diaré) er relativt alminnelig, særlig initialt og doseavhengig. Malabsorpsjon av vitamin B₁₂ kan forekomme. Reversibelt etter seponering.

Interaksjoner

Se G6 Antidiabetika, perorale, øvrige.

Graviditet, amming

Se  +. Opplysninger vedrørende graviditet mangler.

Forsiktighetsregler

Eldre pasienter har ofte nedsatt nyrefunksjon. Hos eldre pasienter bør derfor kreatinin kontrolleres før start og i oppfølging. Symptomer på melkesyreacidose: Svakhet, muskelsmerter, pustebesvær, somnolens og magesmerter. Behandling med metformin bør avbrytes 2-3 dager før en intravenøs urografi eller angiografi. Før behandlingen påbegynnes igjen bør nyrefunksjonen kontrolleres.

Kontraindikasjoner

Lever- eller nyresvikt. Disposisjon for melkesyreacidose. Hjertesvikt. Alvorlige infeksjoner. Alkoholmisbruk. Graviditet og amming.

Kontroll/oppfølging

Nyrefunksjon. Kontroll vitamin B₁₂ en gang i året.

L3.2.1.2 Metformin-glibenklamid

Se  L3.2.1.1 Metformin og  L3.2.2.1 Sulfonylureaderivater.

Egenskaper

Kombinasjon av metformin og glibenklamid, som har blodglukosesenkende effekt med hver sine virkningsmekanismer. Kombinasjonen har additiv effekt.

Indikasjoner

Type 2 diabetes hos voksne, tidligere behandlet med metformin og glibenklamid, med stabilt og velkontrollert blodsukker.

L3.2.2 Insulinstimulerende midler

L3.2.2.1 Sulfonylureaderivater

Glipizid ( +), glimepirid ( +), glibenklamid ( +)

Se  L3.2 Perorale antidiabetika.

Egenskaper

Øker insulinfrisetting, forutsatt at en viss evne til insulinproduksjon er bevart. Alle midlene har samme effekt på blodsukkeret, men virketiden varierer. Glipizid og glimepirid virker kortere enn glibenklamid. Risikoen for alvorlig hypoglykemi er sannsynligvis også mindre med disse to første, og de bør derfor foretrekkes. Hos noen pasienter oppnås ingen blodsukkersenkning med sulfonylureaderivatene.

Indikasjoner

Type 2-diabetes, hvis kostregulering og fysisk aktivitet alene ikke er tilstrekkelig.

Dosering og administrasjon

Start med laveste dose, som økes med intervaller på en uke inntil tilfredsstillende effekt. Oppnås ikke adekvat kontroll i løpet av 2-3 måneder, må det vurderes om pasienten trenger insulin.

Selv om alle sulfonylureaderivatene absorberes godt også sammen med mat, bør de tas ca. 1/2 time før måltid fordi dette gir bedre effekt på blodsukkernivået. Denne effekten svekkes etter noen måneder, og midlet kan da godt tas til måltidet.

Bivirkninger

Allergisk-toksiske reaksjoner er sjeldne. Hudreaksjoner, også eksfoliativ dermatitt, er beskrevet. Alvorlige hematologiske reaksjoner er sjeldne. Intrahepatisk kolestase med ikterus har forekommet. Glibenklamid og glipizid har ikke slik virkning. Gastrointestinale forstyrrelser (doseavhengige).

Risiko for hypoglykemi er sannsynligvis relatert til midlenes plasmahalveringstid (glipizid eller glimepirid bør foretrekkes). Ved risikofaktorer som redusert nyre- eller leverfunksjon, høy dosering, høy alder, dårlig matinntak, gastroenteritt eller alkoholmisbruk er dette særlig viktig. Interaksjon med andre legemidler kan også potensere effekten. Hypoglykemien er ofte langvarig og kan være livstruende. Derfor skal innleggelse i sykehus alltid vurderes, med overvåking i flere døgn og langvarig i.v. tilførsel av glukose (opptil 3 døgn). Hvis en pasient har fått alvorlig hypoglykemi ved bruk av perorale antidiabetika en gang, bør slike midler brukes med stor forsiktighet senere. Meget godt regulerte diabetikere som benytter sulfonylureaforbindelser, kan få hypoglykemi i forbindelse med eller etter fysisk aktivitet.

Hudaffeksjoner og trombocytopeni er mindre vanlig.

Interaksjoner

Se G6 Antidiabetika, perorale, sulfonamider.

Forsiktighetsregler

Redusert nyrefunksjon, nedsatt matinntak, eldre pasienter, alkoholmisbruk. Klassifisert som potensielt trafikkfarlige (risiko for hypoglykemi, se T3.1  +).

Kontraindikasjoner

Graviditet og amming. Akutte tegn til dårlig metabolsk kontroll ved infeksjoner. Alvorlig leversvikt. Alvorlig nyresvikt. Underernæring. Allergi overfor sulfonamider og sulfonureider.

Informasjon

Faren for hypoglykemi ved uregelmessig spising. Risikoen for interaksjoner spesielt alkohol. Trafikkrisiko.

L3.2.2.1.1 Glipizid

Se  L3.2 Perorale antidiabetika og  L3.2.2.1 Sulfonylureaderivater.

Egenskaper

Stimulerer frisetting av insulin og øker effekten av endogent insulin. Kortest plasmahalveringstid av de sulfonylureaderivatene som er på markedet i Norge.

Farmakokinetikk

Måltid forsinker absorbsjonen og reduserer effekten. Plasmahalveringstid 2-4 timer. Virketid på ca. 4 timer for en dose på 1 mg, 8-12 timer for 5 mg og opptil 15-20 timer for doser over 15 mg. Den lange virketiden ved høye doser gir mindre god effekt på glukosekontrollen, sannsynligvis fordi behandlingen ikke blir intermitterende. Metaboliseres i lever.

Dosering og administrasjon

Lavest mulig oppstartdose (2,5-5 mg). Gis som en daglig dose, 1/2 time før frokost. Større dose enn 15 mg i døgnet gir ikke økt effekt og bør ikke anvendes.

L3.2.2.1.2 Glimepirid

Se  L3.2 Perorale antidiabetika og  L3.2.2.1 Sulfonylureaderivater.

Farmakokinetikk

Metaboliseres i lever. Plasmahalveringstid 5-8 timer, men noe høyere ved store doser. Virketid inntil 24 timer.

Dosering og administrasjon

En gang i døgnet før frokost. Lavest mulig dose. Starte med 1 mg, bare unntaksvis doser over 4 mg daglig.

L3.2.2.1.3 Glibenklamid

Se  L3.2 Perorale antidiabetika og  L3.2.2.1 Sulfonylureaderivater.

Farmakokinetikk

Metaboliseres i lever. Plasmahalveringstid 10 timer. Virketid på inntil 24 timer eller lenger.

Dosering og administrasjon

En gang i døgnet, før frokost. Vanlig dose 1,75-7 mg. Større dose enn 10,5 mg i døgnet gir ikke økt effekt og bør ikke anvendes.

L3.2.2.2 Glinider

Nateglinid ( +), repaglinid ( +)

Se  L3.2 Perorale antidiabetika.

Egenskaper

Øker insulinfrisettingen fra pankreas, forutsatt at en viss evne til insulinproduksjon er bevart. Virkningen er raskere og kortere enn for sulfonylurea. Midlene skal gis til måltidene. Effekten på insulinfrisettingen kommer innen 30 minutter og vedvarer under hele måltidet.

Farmakokinetikk

Absorberes raskt, men ikke fullstendig fra mage-tarm-kanalen. Metaboliseres i høy grad i lever.

Indikasjoner

Type 2-diabetes.

Dosering og administrasjon

Tas rett før hovedmåltidene.

Bivirkninger

Glinider kan på samme måte som andre insulinstimulerende midler gi hypoglykemi. Pga. den korte virketiden er risikoen for alvorlig hypoglykemi sannsynligvis mindre enn med sulfonylurea. Gastrointestinalt besvær, isolerte tilfeller av leverenzymstigning og hypersensitivitetsreaksjoner (hud) er rapportert.

Interaksjoner

Se G6 Antidiabetika, perorale, øvrige.

Graviditet, amming

Se  +. Klinisk erfaring vedrørende graviditet mangler.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

L3.2.2.2.1 Nateglinid

Se  L3.2 Perorale antidiabetika og  L3.2.2.2 Glinider.

Indikasjoner

Type 2-diabetes, i kombinasjon med metformin, når metformin alene ikke er tilstrekkelig.

Dosering og administrasjon

Startdose 60 mg 3 ganger daglig, kan økes til maksimalt 180 mg 3 ganger daglig. Tas 1-30 minutter før hovedmåltidene.

Forsiktighetsregler

Økt risiko for hypoglykemi gitt sammen med metformin. Alvorlig leversykdom er en kontraindikasjon.

L3.2.2.2.2 Repaglinid

Se  L3.2 Perorale antidiabetika og L3.2.2.2 Glinider  +.

Indikasjoner

Type 2-diabetes der man ikke oppnår tilstrekkelig blodsukkerkontroll ved kostregulering, fysisk aktivitet eller vektreduksjon alene. Kan kombineres med metformin. Kombinasjoner med andre blodsukkersenkende legemidler er ikke dokumentert.

Dosering og administrasjon

Anbefalt startdose er 0,5 mg som titreres opp med 1-2 ukers intervall i henhold til effekten på postprandiale blodsukkernivåer. Anbefalt maksimal enkeltdose er 4 mg, tatt rett før hovedmåltidene, inntil 4 ganger daglig. Maksimal døgndose er 16 mg.

Forsiktighetsregler

Økt risiko for hypoglykemi gitt sammen med metformin. Repaglinid utskilles hovedsakelig via gallen, og effekten er lite påvirkelig av nyrefunksjonen. Man bør likevel utvise forsiktighet ved doseøkning ved nedsatt nyrefunksjon.

L3.2.3 Alfaglukosidasehemmere

Akarbose ( +)

Se  L3.2 Perorale antidiabetika.

Egenskaper

Alfaglukosidasehemmere forsinker nedbrytningen og dermed absorbsjonen av karbohydrater fra tarmen. Dette fører til at blodsukkeret stiger mindre etter måltidene, og man får en jevnere blodsukkerkurve. De har en beskjeden, men signifikant glukosesenkende effekt. Legemidlene må tas til måltidet for å virke. Ulike studier viser at akarbose senker HbA_1c med 0,5 til 1 %. Alfaglukosidasehemmerne har ikke selv hypoglykemisk effekt, men hypoglykemi kan oppstå i kombinasjon med andre antidiabetika.

Farmakokinetikk

Absorberes i meget liten utstrekning og brytes ned i tarmen.

Dosering og administrasjon

Initialt 25-50 mg daglig. Deretter økes dosen med 25-50 mg daglig med en ukes mellomrom inntil ønsket effekt er oppnådd, vanligvis inntil 100 mg × 3. Tablettene bør tygges og svelges sammen med maten eller svelges hele før måltidene. Det er avgjørende at pasientene har et karbohydratrikt kosthold og at doseringen øker langsomt ved start av legemidlene.

Bivirkninger

En for stor dose alfaglukosidasehemmer i forhold til kostens karbohydratinnhold vil føre karbohydrat ned i tarmen og i kontakt med tarmfloraen. Dette kan gi flatulens, magesmerter og diaré. Plagene er doseavhengige og reversible ved dosereduksjon eller seponering.

Interaksjoner

Se G6 Antidiabetika, perorale, øvrige.

Forsiktighetsregler

Ved hypoglykemi må det gis glukose, ikke vanlig sukker (midlene hemmer di-, oligo- og polysakkaridspaltende enzymer). Varsomhet ved nedsatt leverfunksjon og nyresvikt.

Kontraindikasjoner

Skal ikke brukes ved tarmsykdom.

L3.2.3.1 Akarbose

Se  L3.2 Perorale antidiabetika og  L3.2.3 Alfaglukosidasehemmere.

Bivirkninger

Se også ovenfor  +. Akarbose kan gi leveraffeksjon, særlig ved høye doser.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Absorberes i liten grad systemisk, men metabolitter kan absorberes i større grad. Stoffets farmakokinetiske egenskaper tilsier at overgang til morsmelk er liten. Se også  +.

Kontroll og oppfølging

Leverenzymer etter 1-2 måneder, senere en gang i kvartalet det første året.

L3.2.4 Glitazoner

Pioglitazon ( +), rosiglitazon ( +)

Se  L3.2 Perorale antidiabetika.

Egenskaper

Glitazonene aktiverer kjernereseptorer av typen peroksisomal proliferator aktivert gamma reseptor (PPARγ) og reduserer insulinresistensen i fett-, muskel- og leverceller. Ut i fra dagens begrensede kliniske erfaring er de to derivatene likeverdige med hensyn til effekten på blodsukkerkontrollen, og både fastende og postprandiale blodsukkernivåer reduseres. Effekten kommer gradvis i inntil 8 uker etter oppstart av behandling. Det foreligger ingen erfaring med preparatene ut over behandling i 2 år.

Indikasjoner

Bare til pasienter med type 2-diabetes med utilstrekkelig blodsukkerkontroll tross maksimal tolerert dose av oral monoterapi med enten metformin eller sulfonylurea:

• I kombinasjon med metformin kun til overvektige pasienter.
  
• I kombinasjon med sulfonylurea kun til pasienter som viser intoleranse overfor metformin eller når metformin er kontraindisert.
  

Dosering og administrasjon

Start med laveste dose som kan økes dersom effekten ikke er tilfredsstillende. Oppnås ikke adekvat blodsukkerkontroll i løpet av 2-3 måneder, må det vurderes om pasienten skal settes over på insulin.

Bivirkninger

Væskeretensjon og tilfelle av hjertesvikt er rapportert. Enkelte tilfelle av hepatocellulær dysfunksjon er rapportert. Anemi (sannsynligvis som konsekvens av hemodilusjon). Pga. redusert insulinresistens kan behandling føre til fornyet eggløsning hos kvinner som har vært anovulatoriske på grunn av insulinresistens. Langtidsbivirkninger er ukjente på grunn av kort observasjonstid.

Interaksjoner

Se G6  Antidiabetika, perorale, glitazoner.

Forsiktighetsregler

Glitazonene skal ikke benyttes i monoterapi eller i kombinasjon med insulin. Det bør ikke startes behandling hos pasienter med forhøyede leverenzymer (ALAT > 2,5 × øvre normalgrense) eller med andre tegn på leversykdom.

Kontraindikasjoner

Kjent overfølsomhet overfor den aktive substans eller hjelpestoffer i tablettene. Hjertesvikt eller tidligere kjent hjertesvikt. Redusert leverfunksjon. Graviditet og amming.

L3.2.4.1 Pioglitazon

Se  L3.2 Perorale antidiabetika og  L3.2.4 Glitazoner.

Dosering

15-30 mg en gang daglig. (Se også foran,  +.) Kan tas til eller utenom måltid.

L3.2.4.2 Rosiglitazon

Se  L3.2 Perorale antidiabetika og  L3.2.4 Glitazoner.

Dosering

Vanlig startdose er 4 mg daglig. Kan om nødvendig økes til 8 mg/dag etter 8 uker i kombinasjon med metformin. Erfaring med doser utover 4 mg/dag i kombinasjon med sulfonylureaderivater mangler. Kan tas til eller utenom måltid. Rosiglitazon kan gis som en eller to doser i døgnet. (Se også foran,  +.)

L3.2.4.3 Rosiglitazon-metformin

Se  L3.2.4.2 Rosiglitazon og  L3.2.1.1 Metformin.

Egenskaper

Kombinasjon av to blodsukkersenkende stoffer med virkningsmekanismer som utfyller hverandre.

Indikasjoner

Type 2 diabetes, spesielt hos overvektige som ikke oppnår tilstrekkelig blodsukkerkontroll ved monoterapi.