L3.13 Antiøstrogener og østrogenreseptormodulerende midler

(Oppdatert april 2005)

Klomifen ( +), tamoksifen ( +), fulvestrant ( +), raloxifen ( +)

Dette er midler som binder seg til østrogenreseptorer og interfererer med østrogeneffekter. Generelt har alle disse stoffene antiøstrogene virkninger og blokkerer endogene østrogeners effekter, men de har litt ulik virkningsprofil og ulikt bruksområde. Den viktigste forskjellen mellom dem er at noen av forbindelsene også er partielle reseptoragonister, slik at de, i tillegg til å hemme østrogeners virkninger, selv har svake østrogene egeneffekter. Disse kan også manifesteres forskjellig i ulike vev. Grunnlaget for slik vevsspesifisitet antas å være ulik fordeling av de to subtypene (ERalfa og ERbeta) av østrogenreseptorer.

Klomifen og tamoksifen er nært beslektete forbindelser, som begge er nonsteroide antiøstrogener (trifenyletylenderivater). De har en svak egenstimulerende virkning på østrogenreseptorer. Klomifen brukes for å indusere ovulasjon. Tamoksifen brukes i kreftbehandling.

Fulvestrant er et antiøstrogen av steroidtype (østradiolderivat). Til forskjell fra tamoksifen er det en ren antagonist, uten noen østrogen egeneffekt. Det er markedsført for bruk i kreftbehandling.

Raloxifen er et nonsteroid molekyl som betegnes som en «selektiv østrogenreseptormodulator» fordi stoffet gir lette østrogene effekter i noen vev, mens det i andre vev er den antiøstrogene virkningskomponenten som dominerer. Stoffet er markedsført til osteoporoseprofylakse.

L3.13.1 Klomifen

Se  L3.13 Antiøstrogener og østrogenreseptormodulerende midler.

Egenskaper

Nonsteroid østrogenantagonist. Induserer gonadotropinfrigjøring og ovulasjon ved å binde seg til østrogenreseptorer i hypothalamus og derved hindre østrogenets negative feed-back på hypothalamus/hypofyse.

Indikasjoner

Særlig anvendt ved anovulatorisk infertilitet, spesielt ved sekundær amenoré og polycystisk ovarialsyndrom. Brukes også i stimuleringsprogrammer for assistert befruktning i kombinasjon med gonadotropiner, samt for å regulere ovulasjonstidspunkt i ellers normale sykler f.eks. ved donorinseminasjon. Tentativ bruk ved påvist hypofysesvikt ved mannlig infertilitet.

Dosering

Spesialistoppgave. I enkle tilfeller av anovulasjon kan det gis 50 mg daglig i 5 dager (fra 5. syklusdag hvis pasienten har menstruasjon). Hvis ovulasjon ikke inntreffer, kan dosen økes til 100 mg daglig i 5 dager. Det må gå minst en måned mellom behandlingene, og graviditet må utelukkes før neste behandling startes.

Bivirkninger

Synsforstyrrelser (seponér). Hyperstimulering av ovarier. Hetetokter. Abdominalsmerter, kvalme, brekninger. Depresjon, søvnforstyrrelser, hodepine. Mastalgi, blødningsforstyrrelser.

Graviditet, amming

Begrenset klinisk erfaring. Dyreforsøk og kasuistikker har vist misdannelser og fosterdød ved høye doser. Opplysninger vedrørende amming mangler. Kan undertrykke tidlig melkeproduksjon.

Forsiktighetsregler

Ved polycystisk ovarialsyndrom kan cysten forstørres. Bør ikke brukes i mer enn 6 sykler på grunn av mulig økt fare for cancer ovarii ved lengre bruk.

Kontraindikasjoner

Skal ikke benyttes hvis det ikke foreligger barneønske. Graviditet. Leversykdom.

Informasjon til pasient

Betydelig økt risiko for flerlingsvangerskap.

L3.13.2 Tamoksifen

Se  L3.13 Antiøstrogener og østrogenreseptormodulerende midler.

Egenskaper

Nonsteroid østrogenantagonist. Har i tillegg svake østrogene egeneffekter (partiell agonist). Det er mulig at også østrogenreseptoruavhengige virkninger bidrar til den kliniske effekten.

Farmakokinetikk

Tamoksifen har plasmahalveringstid på 5-7 dager med interindividuelle variasjoner. Metaboliseres i lever. Likevektskonsentrasjon av tamoksifen i blodet oppnås ikke før etter ca. 6 uker med konstant dosering pga. lang plasmahalveringstid.

Indikasjoner

Palliativ endokrin terapi ved metastaserende mammacancer. Adjuvant behandling hos kvinner med cancer mammae. Avansert endometriecancer. Cancer mammae hos menn. (Om kriterier for indikasjonsstilling og andre detaljer, se  T2.2.3 Mammacancer og spesiallitteratur).

Dosering og administrasjon

Gis peroralt. Dosering en gang i døgnet er tilstrekkelig pga. stoffets meget lange plasmahalveringstid. Ved manifest sykdom 30 mg én gang i døgnet. Ved adjuvant behandling 20 mg daglig i 5 år.

Bivirkninger

Det er få alvorlige komplikasjoner. Lette bivirkninger er også relativt sjeldne. Vanligst er kvalme og vektøkning. Hetebølger, vaginalblødning, tendens til kolpitt, fluor og pruritus vulvae er følger av den antiøstrogene effekten. Enkelte pasienter får svimmelhet, hodepine eller depressive reaksjoner. Andre bivirkninger er ødemtendens og eksantem. Forbigående lett trombocytopeni og levkopeni forekommer. Det er observert korneafordunklinger og retinopati, særlig ved høye doser. Sjeldne tilfeller av alvorlig hyperkalsemi er beskrevet.

Flere studier viser at lang tids bruk av tamoksifen øker insidensen av endometriecancer, men reduserer kardiovaskulær morbiditet, trolig fordi stoffet er en partiell agonist med en svak østrogen egeneffekt. (Disse forholdene har ingen konsekvenser når det gjelder behandling av manifest sykdom, men kan ha det for opplegg av adjuvant terapi.)

Interaksjoner

Se G6 Tamoksifen.

Forsiktighetsregler

Redusert leverfunksjon. Tidligere tromboembolisk sykdom. Ikke kompensert hjertesvikt. Alvorlig angina pectoris. Endometriehyperplasi.

Graviditet, amming

Begrenset klinisk erfaring. Det foreligger enkeltrapporter om spontanaborter, fosterdød og misdannelser, uten at årsakssammenhengen er klarlagt. Dyreforsøk har vist lignende forandringer som med dietylstilbøstrol (vaginal adenose).

Amming er ikke tilrådelig pga. stoffets toksisitet og risiko for hemning av melkeproduksjonen.

Kontraindikasjoner

Graviditet.

Kontroll

Gynekologisk kontroll - endometriehyperplasi/cancer. Kontroll av mamma på ikke-affisert side. Leverfunksjon. Nyrefunksjon og serumkalsium.

Informasjon

Prevensjon. Bivirkningene. Kontrollrutiner, spesielt vaginalblødninger og kontralateral mamma.

L3.13.3 Fulvestrant

Se  L3.13 Antiøstrogener og østrogenreseptormodulerende midler.

Egenskaper

Antiøstrogen av steroidtype, et derivat av østradiol. Stoffet har høy affinitet til østrogenreseptorer og blokkerer østrogeneffekter. Er en ren antagonist uten partiell østrogen egenaktivitet. I tillegg til reseptorblokaden utløser fulvestrant også degradering av østrogenreseptorene og dermed vedvarende nedregulering.

Farmakokinetikk

Injiseres intramuskulært som et langtidsvirkende preparat. Absorberes langsomt med maksimal plasmakonsentrasjon etter ca. 7 dager. Med én injeksjon hver måned oppnås steady state-nivå etter ca. seks doser. Eliminasjonshastigheten avhenger i vesentlig grad av absorpsjonen fra injeksjonsstedet. Halveringstid er estimert til ca. 50 dager.

Indikasjoner

Behandling av østrogenreseptorpositiv, lokalavansert eller metastaserende brystkreft hos postmenopausale kvinner, ved tilbakefall under eller etter adjuvant antiøstrogenbehandling, eller ved sykdomsprogresjon under behandling med annet antiøstrogen.

Dosering og administrasjon

250 mg settes intramuskulært hver måned.

Bivirkninger

Hyppigste bivirkninger er hetebølger, kvalme og reaksjoner på injeksjonsstedet. Venøs tromboemboli kan forekomme, men sjelden. Preparatet inneholder ricinusolje og kan gi allergiske reaksjoner.

Graviditet, amming

Kontraindisert ved graviditet. Dyreforsøk har vist risiko for fosterskade. Ikke aktuelt til bruk hos ammende.

Forsiktighetsregler

Brukes med forsiktighet ved nedsatt leverfunksjon eller nyrefunksjon og ved tidligere tromboembolisk sykdom.

Kontraindikasjoner

Graviditet, amming, alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Kontroll og oppfølging

Leverfunksjon. Nyrefunksjon.

Informasjon

Bivirkningene.

L3.13.4 Raloxifen

Se  L3.13 Antiøstrogener og østrogenreseptormodulerende midler.

Egenskaper

Partiell østrogen agonist/antagonist. Agonistegenskapene kommer til uttrykk i virkningene på beinvev og lever med effekter på blodlipider og hemostase. I de fleste andre vev virker stoffet som et antiøstrogen. Det gjelder bl.a. mammae og uterus. Vevsspesifisiteten antas å skyldes forskjellig fordeling av de to subtypene av østrogenreseptorer.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstiden er ca. et døgn.

Indikasjoner

Forebyggelse av vertebrale frakturer hos postmenopausale kvinner med økt risiko for osteoporose, når man ikke kan benytte østrogen eller bisfosfonater.

Dosering og administrasjon

60 mg daglig. Kan tas til mat.

Bivirkninger

Hetetokter (hos postmenopausale) med samme hyppighet som når pasienten ikke får noen form for behandling. Leggkramper. Raloxifen gir samme risikoøkning for venetrombose som østrogensubstitusjon.

Interaksjoner

Se G6 Raloxifen.

Graviditet, amming

Kontraindisert ved graviditet. Dyreforsøk har vist teratogen effekt. Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighetsregler

Ved langvarig immobilisering bør raloxifen seponeres for å unngå venøs tromboembolisme. Da raloxifen ikke stimulerer endometriet, bør underlivsblødning under behandling utredes gynekologisk.

Kontraindikasjoner

Raloxifen skal ikke benyttes av premenopausale kvinner, heller ikke av menn. Cancer i endometriet eller mammae. Venøs tromboembolisme. Aktiv leversykdom. Uterinblødning av ukjent årsak.