L3.10 Kvinnelige kjønnshormoner

Se også  L3.11 Antikonsepsjonsmidler.

L3.10.1 Østrogener

Østradiol ( +), polyøstradiol ( +), østriol ( +)

Egenskaper

Østrogenene er nødvendige for normal utvikling og funksjon i kvinnelige kjønnsorganer og mammae, og for utvikling og opprettholdelse av sekundære kjønnskarakteristika, som kroppsfigur, fettvev, hud, osv. Noen effekter av særlig klinisk og farmakologisk betydning er disse:

• Østrogener stimulerer proliferasjon av epitelet i endometriet. Denne effekten motvirkes av gestagener. Østrogener stimulerer også vekst av mammaepitel, særlig ductepitelet, og samvirker med gestagener og andre hormoner i utviklingen av den funksjonelt modne mammakjertelen.
  
• Knokkelvekst fremmes av østrogener, men samtidig fremskyndes epifyseskivenes tillukking. Østrogenene opprettholder knokkelvevets struktur og masse, bl.a. ved å redusere osteoklastenes beinresorpsjon.
  
• Østrogener påvirker hjerte-karsystemet på flere måter. De virker direkte på karene og reduserer vaskulær tonus. Østrogener gir en lett hevning av HDL og senkning av LDL, men samtidig gir de økt trombosetendens som en nettoeffekt av ulike virkninger på flere faktorer i regulering av koagulasjon og fibrinolyse.
  
• Den ovulasjonshemmende virkningen (via hemning av gonadotropinfrigjøring fra hypofysen) er noe svakere for østrogenene enn for gestagenene, men de virker i effektiv synergisme.
  

Preparatene: De østrogent virkende legemidler, som er i bruk hos oss i dag, er de naturlige hormonene østradiol og østriol, eller det syntetisk modifiserte etinyløstradiol. Østradiol er det viktigste fysiologiske østrogenet. Det metaboliseres delvis til østron og østriol. Postklimakterisk opphører ovarienes produksjon av østradiol. Østrogen produseres da i form av østron i perifert fettvev (ved omdannelse fra binyrebarkprodusert androgen). Østriol er mindre potent enn østradiol. Alle disse hormonene nedbrytes raskt, særlig etter peroralt inntak, pga. uttalt førstepassasjemetabolisme i lever. Etinyløstradiol inaktiveres mye langsommere enn østradiol og gir derved jevnere blodnivå.

I substitusjonsbehandling brukes naturlige østrogener med østradiol (i form av ulike estere) og østriol i de tilgjengelige preparatene, mens etinyløstradiol brukes i p-piller. Ekvipotente doser for etinyløstradiol er mye lavere enn for østradiol.

Indikasjoner

Se enkeltomtalene nedenfor.

Bivirkninger

• Vanlige: Mastalgi, væskeretensjon, kvalme, premenstrueltliknende syndrom. Hos postmenopausale kvinner kan østrogentilførsel initialt gi smerter i underlivet. Mange har ingen bivirkninger av østrogen i de doser som anvendes ved postklimakteriell hormonterapi.
  
• Hjerte-karsykdom: Peroral behandling med østrogener, med eller uten gestagen, øker risikoen for venøs tromboemboli 2-3 ganger. Risikoen er størst det første året. Den tidligere oppfatning om at østrogenbehandling (postklimakterielt) gir en viss beskyttende effekt mot aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, er ikke bekreftet av senere kontrollerte, prospektive kliniske studier, som viser uforandret eller en lett økt risiko for koronar sykdom hos kvinner som har brukt østrogener.
  
• Kreft: Østrogenbehandling uten tilskudd av gestagen gir endometriehyperplasi og øker markert risikoen for endometriecancer. Denne risikoøkningen er avhengig av dose og behandlingsvarighet og reduseres ikke ved syklisk bruk. Tillegg av gestagen beskytter effektivt mot de østrogeninduserte endometrieforandringene.
  Østrogentilførsel øker risikoen for utvikling av cancer mammae. Risikoen tiltar med varigheten av behandlingen. Gjennomsnittlig risikoøkning for alle brukere er trolig over 50 %. Gestagentilskudd i preparatet reduserer ikke effekten. Den økte risikoen er til stede hovedsakelig i den perioden kvinnen bruker østrogen og avtar etter seponering. Etter 5 år har de kvinnene som tidligere har brukt østrogen, ikke lenger høyere risiko for brystkreft enn andre i samme alder.
  Østrogenbehandling ser ut til å redusere risikoen for koloncancer, kanskje med så mye som 40 %.
  
• Andre: Migrene kan forverres eller utløses ved eksogen østrogentilførsel (men kan også noen ganger bedres). Depressive reaksjoner forekommer.
  Østrogenbehandling kan påvirke leverfunksjonen og ser ut til å øke risikoen for galleveissykdom.
  

Graviditet, amming

Misdannelser er beskrevet hos barn av kvinner som har vært behandlet med kjønnshormoner under graviditet, men årsakssammenhengen er usikker. Den samlede erfaring ved utilsiktet bruk tidlig i svangerskapet har ikke gitt holdepunkter for teratogen effekt av dagens p-piller.

Melkesekresjonen hemmes av store doser østrogener. Mulig reduksjon av nitrogen og proteininnhold i morsmelken. Sjeldne tilfeller av brystforstørrelse hos barnet er blitt rapportert.

Forsiktighetsregler

Disposisjon for venøs tromboembolisme. Risiko for arteriell blodpropp, spesielt hos røykere. Gjennomgått endometriecancer har vært betraktet som en absolutt kontraindikasjon. Pasienter med gjennomgått ovarialcancer eller cervixcancer kan få østrogener, men slike pasienter skal behandles av spesialist. Migrene kan forverres. Myoma uteri kan vokse. Endometriose kan forverres.

Kontraindikasjoner

Østrogenfølsom cancer. Venøs tromboembolisk sykdom eller arvelig disposisjon for blodpropp. Alvorlige leverfunksjonsforstyrrelser. Udiagnostisert vaginalblødning.

Kontroll

Startes behandling med østrogen systemisk, må risikofaktorer (f.eks. arvet disposisjon for blodpropp) avklares, blodtrykk måles, mammae undersøkes og gynekologisk undersøkelse utføres. Kontroll etter 3 måneder, senere med 1-2 års intervaller. Kontrollene må omfatte blodtrykksmåling, palpasjon av mammae. Kvinnen anbefales egenkontroll av mammae, og mammografi bør utføres annethvert år i aldersgruppen 50-75 år. Cytologisk prøve fra cervix uteri taes hvert 3. år. Underlivsblødninger må utredes.

L3.10.1.1 Østradiol

Se  L3.10.1 Østrogener.

Egenskaper

Naturlig østrogen. Hemmer osteoklastaktiviteten. Bremser det postmenopausale beintapet (langtidsbehandling).

Indikasjoner

• Systemisk bruk: Behandling av hetetokter og forebygging av senforandringer hos ooforektomerte kvinner. Profylakse og behandling av osteoporose (har effekt bare om behandlingen starter tidlig og gis som langtidsbehandling); for indikasjonsstilling se T17.2  +. Kvinner med bevart uterus skal også ha gestagen.
  
• Vagitorier: Behandling av urogenitale plager som eneste symptom, og som kan relateres til østrogenmangel.
  

Dosering og administrasjon

• Systemisk behandling:
  
  • Peroralt 2 (-1) mg daglig etter måltid.
    
  • Depotplaster: 50 µg/24 timer, ev. ved behov for høyere dosering, 75 eller 100 µg/24 timer.
    Hos eldre bør man starte med laveste doser.
    
• Lokalbehandling (for genital slimhinneatrofi):
  
  • Vagitorier: Initialt en vagitorie hver dag i 2 uker, deretter 2 vagitorier ukentlig.
    
  • Vaginalinnlegg: Et innlegg hver 3. måned.
    

Bivirkninger

Den vanligste bivirkningen hos litt eldre kvinner (over 65 år) er smerter i brystene og underlivet. Ved å starte med redusert dose (halv dose) kan dette unngås.

Kontroll, oppfølging

For å bedre compliance bør kvinnen komme tilbake til kontroll 3 måneder etter oppstart av behandling for å diskutere hennes oppfatning av behandlingen. Instruksjon om selvundersøkelse av brystene og mammografi minimum hvert annet år.

Informasjon til pasient

Behandlingen kan fortsette livet ut. Poengter at behandlingen skal være kontinuerlig både ved systemisk og lokal behandling. Lokalbehandling skal ikke benyttes i forbindelse med coitus.

L3.10.1.2 Polyøstradiol

Se  L3.10.1 Østrogener.

Egenskaper

Polyøstradiol er en fosfat-østradiol polymer som hydrolyseres langsomt og avgir østradiol gradvis.

Indikasjoner

Ble tidligere brukt ved metastaserende prostatacancer. (Brukes i dag lite pga. kardiovaskulære bivirkninger.)

Bivirkninger

Høydosert behandling hos menn: Økt risiko for koronar og cerebral tromboembolisme. Gynekomasti og andre tegn på feminisering. Impotens. Andre bivirkninger (særlig initialt og ved høye doser) er kvalme, hodepine. Ødemtendens.

L3.10.1.3 Østriol

Se  L3.10.1 Østrogener.

Egenskaper

Naturlig østrogen, mindre potent enn østradiol.

Indikasjoner

Genital slimhinneatrofi som skyldes østrogenmangel.

Dosering og administrasjon

• Peroralt: Initialt 3-4 mg daglig, reduseres senere til 2-1 mg daglig.
  
• Vaginalt: Et vagitorium eller en applikator vaginalkrem (0,5 mg) daglig i 3 uker, senere 2 ganger ukentlig.
  

For å vurdere effekt eller behandlingsbehov kan man prøve å seponere i 4 uker etter 2-3 måneders behandling.

L3.10.2 Gestagener

Medroksyprogesteron ( +), megestrol ( +), noretisteron ( +), progesteron ( +)

Egenskaper

Gestagener har mange effekter. De hemmer østrogenindusert proliferasjon av endometrieepitelet og gir sekretorisk eller pseudosekretorisk endometrium ved forutgående adekvat østrogenstimulering. Effekten på endometriet kan også være pseudodecidualisering eller atrofi. Ved seponering fremkalles blødning. Gestagener motvirker østrogenets effekt på cervixsekretet. Stimulerer utvikling/modning av østrogeninitierte mammakjertler. Reduserer frigjøring av GnRH og gonadotropiner og hemmer derved ovulasjon.

Flere ulike gestagener brukes som legemidler, alene eller i kombinasjon med østrogen. En hovedgruppe er progesteronanaloger, som har relativt selektiv virkning på progesteronreseptorene, men også kan ha svake virkninger over både androgen- og glukokortikoidreseptorer. Aktuelle stoffer i dag er medroksyprogesteron og megestrol. Den andre hovedgruppen, (19-nor-) testosteronanaloger, har varierende spesifisitet og virkningsprofil, med bidrag av bl.a. androgen, østrogen eller antiøstrogen effektkomponent. Mange av gestagenene i denne gruppen, som norgestrel/levonorgestrel, noretisteron og lynestrenol, har en signifikant androgen virkning, mens andre som desogestrel og dydrogesteron, er helt fri for androgen effekt. (Cyproteron er et progesteronderivat med kombinert antiandrogen/gestagen effekt, se  +.)

Indikasjoner

Indikasjonsområdene varierer for de ulike preparatene.

• Metroragier som antas å skyldes inadekvat corpus luteumfunksjon.
  
• Hormonell abrasio for å stoppe langvarige blødninger.
  
• Endometriose.
  
• Endometriehyperplasi.
  
• Klimakterielle plager (gestagen i kombinasjon med østrogen). Antikonsepsjon (se L3.11  +).
  
• Forskyvning av menstruasjon (gestagen eller kombinasjons p-pille).
  
• Gestagentest som ledd i utredning av amenoré.
  
• Cancer corporis uteri, ved inoperabel primærtumor og ved residiv etter utført kirurgi.
  
• Cancer mammae, som andre- eller tredjelinjes endokrin terapi ved metastaserende tumor.
  

Ved cancer brukes enten megestrol eller medroksyprogesteron (peroralt eller til i.m. injeksjon).

Bivirkninger

Væskeretensjon, blødningsforstyrrelser, amenoré, mastalgi, tretthet, libidoendringer, kvalme, hodepine, gastrointestinale plager, urtikaria. Noen av forbindelsene (norgestrel, noretisteron, lynestrenol) har tendens til å gi androgene bivirkninger som akne, og ved høye doser hirsutisme, alopeci.

Høydosebehandling medfører en del andre bivirkninger enn de som sees ved de mye lavere doser som brukes ved andre indikasjoner. Hyppigst er kvalme og vektøkning. Andre komplikasjoner er hypertensjon, tromboemboliske komplikasjoner, ikterus, tremor. I høye doser kan androgen virkning bli signifikant også for androgensvake gestagener. Glukokortikoid virkningskomponent kan komme til uttrykk som diabetogen effekt og i sjeldne tilfeller gi Cushingoid habitus.

Graviditet, amming

Enkelte gestagener (etisteron, noretisteron) har vært assosiert med virilisering av genitalia i jentefostre, spesielt ved bruk av høye doser. Hypospadi har også vært rapportert, men årsakssammenhengen er ikke sikker. Det er ingen holdepunkter for at gestagener i de doser som inngår i p-piller eller spiral, medfører risiko for skadelige effekter.

Gestagener kan i større mengder hemme melkeproduksjonen. Tilbakeholdenhet med amming ved høydosebehandling av cancer. Ved lokal bruk kan gestagener brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Nedsatt leverfunksjon. Hypertoni. Arteriell karsykdom.

Kontraindikasjoner

Aktiv leversykdom. Betydelig nedsatt leverfunksjon. Levertumores. Udiagnostiserte vaginalblødninger. Cancer mammae og cancer i genitalia, med mindre behandlingen er tilsiktet med tanke på den maligne lidelse.

L3.10.2.1 Medroksyprogesteron

Se  L3.10.2 Gestagener.

Egenskaper

Progresteronderivat. Har i lave doser bare minimal androgen effekt, men kan i høye doser ha signifikant både androgen og glukokortikoid virkning.

Indikasjoner

• Metroragier som antas å skyldes inadekvat corpus luteumfunksjon.
  
• I kombinasjon med østrogen ved klimakterielle plager.
  
• Som palliativ behandling av ukomplisert endometriose.
  
• Endometriehyperplasi.
  
• Cancer corporis uteri og metastaserende cancer mammae.
  
• Antikonsepsjon, se  +.
  
• Gestagentest ved utredning av sekundær amenore.
  

Dosering og administrasjon

• Metroragier som antas å skyldes inadekvat corpus luteumfunksjon: 5-10 mg daglig i 10-12 dager fra ca. 15. dag i syklus. Behandlingen bør gis i minst 3 cykler. Seponeringsblødning følger etter 3-4 dager.
  
• Klimakteriske plager: Ved syklisk østrogenbehandling; 5-10 mg daglig sammen med østrogen de siste 10-12 dager av syklus. Langsyklisk behandling: 20 mg daglig i 14 dager hver 3. måned.
  
• Endometriose: 10 mg × 3 daglig i minst 6 måneder eller injeksjon (med depoteffekt): 50 mg ukentlig eller 100 mg hver 14. dag.
  
• Endometriehyperplasi:
  
  • Lavdosebehandling: 10 mg/dag i 12-14 dager per cyclus i 3 måneder.
    
  • Høydosebehandling: 200-400 mg/dag (individuell behandling).
    
• Cancer corporis uteri: 200-400 mg daglig eller depotmedroksyprogesteron 1000 mg ukentlig inntil bedring, senere 500 mg ukentlig.
  
• Metastaserende cancer mammae: 400 mg eller mer daglig. Injeksjon (med depoteffekt): 500 mg/dag i 28 dager, senere 500 mg to ganger ukentlig.
  
• Gestagentest: 10 mg daglig i 5 dager.
  

Interaksjoner

Se G6 Medroksyprogesteron  +.

L3.10.2.2 Megestrol

Se  L3.10.2 Gestagener.

Egenskaper

Progesteronanalog. Relativt liten androgen effekt, men ved bruk av de høye dosene som er aktuelle, har megestrol både androgen og glukokortikoid virkning.

Indikasjon

Metastaserende cancer mammae når primær endokrin terapi har sviktet.

Dosering

160 mg daglig.

L3.10.2.3 Noretisteron

Se  L3.10.2 Gestagener.

Egenskaper

Gestagen. Testosteronanalog. Signifikant androgen virkning.

Indikasjoner

Forskyvning av menstruasjon hvis ikke kombinasjonspille kan benyttes. Dysfunksjonelle blødninger hvor corpus luteumsvikt mistenkes.

Dosering og administrasjon

• Menstruasjonsforskyvning: 5 mg × 3 i inntil 10-14 dager; startes 3 dager før ventet menstruasjon. Seponeringsblødning kommer etter 2-3 dager.
  
• Dysfunksjonelle blødninger: 10 mg × 3 i 10 dager.
  

Interaksjoner

Se G6 Noretisteron  +.

L3.10.2.4 Progesteron

Se  L3.10.2 Gestagener.

Egenskaper

Vaginalgel som inneholder progesteron. Virker som endogent progesteron og er rapportert å være like effektivt som i.m. injisert progesteron. Gelgrunnlaget fester seg til vaginalslimhinnen og avgir progesteron i minst 3 dager.

Indikasjoner

Sekundær amenoré, i kombinasjon med østrogenbehandling. Del av behandlingsopplegg ved assistert befruktning (med donoregg) for å understøtte lutealfasen hos kvinner med sviktende progesteronproduksjon.

Dosering og administrasjon

Appliseres vaginalt. En applikasjon (90 mg) per dag. Se spesiallitteratur.

Bivirkninger

Sjeldne. Tretthet forekommer.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet hos pasienter med leversvikt.

Kontraindikasjoner

Preparatet skal ikke anvendes sammen med annen form for vaginal behandling.

L3.10.2.5 Gestagen livmorinnlegg, hormonspiral

Se  L3.10.2 Gestagener.

Egenskaper

Virker antiproliferativt på endometriet.

Indikasjoner

Blødningsforstyrrelser ved endometriehyperplasi. Antikonsepsjon.

Dosering og administrasjon

Se  +.

L3.10.3 Østrogen-gestagen

Se  L3.10.1 Østrogener og  L3.10.2 Gestagener.

Se også  L3.11.1 Østrogen-gestagen (kombinasjons p-midler).

Egenskaper

Preparater som inneholder både østrogen og gestagen i fast kombinasjon eller med gestagenet til stede i tabletten i bare en del av måneden.

Med kontinuerlig gestagentilførsel blir endometriet atrofisk, og vaginalblødninger skal da utebli. Uregelmessige vaginalblødninger er likevel en ikke uvanlig bivirkning. Kontinuerlig gestagentilførsel oppnås enten med tabletter alene eller med et gestagenholdig livmorinnlegg kombinert med østradioltabletter eller plaster.

Sekvenspreparater bygger opp endometriet i første del av syklus og gir sekretoriske forandringer i andre del av syklus. Ved seponering av gestagen etter 2 uker kommer en vaginalblødning.

Bivirkninger

Se også avsnittet om rene østrogenpreparater ovenfor. En viktig forskjell er at gestagentillegget beskytter mot østrogeninduserte endometrieforandringer, inklusive tumorutvikling. Gestagen beskytter ikke mot kardiovaskulære bivirkninger eller risiko for cancer mammae.

Indikasjoner

Behandling av klimakterielle plager hos kvinner med intakt uterus.

Informasjon til pasient

Gjør oppmerksom på seponeringsblødning.

L3.10.3.1 Østrogen-gestagen, konstant hormoninnhold

Se  L3.10.1 Østrogener,  L3.10.2 Gestagener og  L3.10.3 Østrogen-gestagen.

L3.10.3.1.1 Østradiol-dienogest

L3.10.3.1.2 Østradiol-medroksyprogesteron

L3.10.3.1.3 Østradiol-noretisteron

Dosering og administrasjon

• Tabletter: En tablett daglig, kontinuerlig uten opphold.
  
• Depotplaster: Plasteret skiftes hver 3. til 4. dag.
  

L3.10.3.2 Østrogen-gestagen, variabelt hormoninnhold

Sekvenspreparater

Se også  L3.10.2 Gestagener,  L3.10.1 Østrogener og  L3.10.3 Østrogen-gestagen.

L3.10.3.2.1 Østradiol-cyproteron

Egenskaper

Gestagenet i dette preparatet, cyproteron, er også et antiandrogen (se  +). Preparatet egner seg derfor fortrinnsvis for kvinner som har androgent betingete symptomer, som hirsutisme.

Dosering og administrasjon

En tablett daglig i 21 dager, deretter 7 tablettfrie dager. Tablettene tas i den rekkefølge som er angitt på pakningen.

L3.10.3.2.2 Østradiol-levonorgestrel

Dosering og administrasjon

11 dager bare østradiol (hvite tabletter) etterfulgt av 10 dager østradiol og levonorgestrel (brune tabletter). Syv tablettfrie dager før nytt brett påbegynnes.

L3.10.3.2.3 Østradiol-noretisteron

Dosering og administrasjon

• Tabletter: En tablett daglig (kalenderpakning). 12 dager med bare østradiol (blå ev. gule tabletter), 10 dager med østrogen og noretisteron (hvite tabletter), så 6 dager med bare østradiol (røde tabletter). Blødning opptrer vanligvis under de siste 6 dagene.
  
• Depotplaster: Plaster skiftes to faste dager hver uke. Depotplaster 1 (rent østrogen) i to uker, etterfulgt av depotplaster 2 (kombinasjon østrogen og gestagen) i to uker.
  

L3.10.4 Tibolon

Egenskaper

Syntetisk steroid med både østrogen, gestagen og androgen effekt. Omdannes raskt til tre ulike metabolitter, som binder seg til de tre respektive reseptortypene. Flere prekliniske og kliniske studier synes å bekrefte at preparatet har en gunstig kombinasjon av effekter, med bl.a. østrogeneffekt på vaginalslimhinnen og beinvev, tilstrekkelig gestagen effekt på endometriet til å hemme blødning, gunstige effekter på blodlipider og tilsynelatende positiv virkning på libido og sinnstilstand. Tross flere studier er imidlertid erfaringene foreløpig begrenset.

Farmakokinetikk

Tibolon absorberes raskt etter peroral tilførsel.

Indikasjoner

Symptomer på østrogenmangel hos postmenopausale kvinner. Forebyggelse av knokkelmineraltap hos kvinner disponert for osteoporose.

Dosering og administrasjon

En tablett daglig kontinuerlig.

Bivirkninger

Gjennombruddsblødning, spotting, utflod og mastalgi, ev. magesmerter kan forekomme, fortrinnsvis den første måneden. Sjeldnere bivirkninger er hodepine, svimmelhet, kvalme, ødemer, kløe, vektøkning, eksantem, hirsutisme, depresjon.

Interaksjoner

Se G6 Tibolon  +.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist embryotoksisk og teratogen effekt. Opplysninger om morsmelk mangler. Tilbakeholdenhet med bruk hos ammende pga. mulig androgen effekt på barnet.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet ved leversykdom.

Kontraindikasjoner

Kjente hormonavhengige tumores. Gjennomgår tromboembolisk sykdom. Alvorlig leversykdom.