L22.3 Intravenøse anestetika

L22.3.1 Sedativa/hypnotika i anestesien

Se også  L5.1 Anxiolytika og hypnotika og  Tabell Flumazenil* (antidot).

Egenskaper

Barbiturater og benzodiazepiner forsterker den hemmende virkningen av gamma-aminosmørsyre (GABA) på sentralnervesystemet. Midlene binder seg til spesifikke reseptorer i samme områder av sentralnervesystemet. Propofol utøver også effekt via GABA-reseptorkomplekset.

Flumazenil er en spesifikk benzodiazepinantagonist som etter i.v. injeksjon binder seg raskt og reversibelt til benzodiazepinreseptorene i CNS i konkurranse med agonistene.

Farmakokinetikk

Etter intravenøs administrasjon distribueres størstedelen av disse lipofile legemidlene først til høyt vaskulariserte organer (CNS). Etter kort tid skjer en redistribusjon hovedsakelig til muskulatur med fall i plasmakonsentrasjonen og oppvåkning. Eliminasjonen skjer ved metabolisering i lever og utskillelse via nyrene. Legemidlene og deres metabolitter har langvarig subanestetisk virkning som kan potensere effekten av analgetika og sedativa gitt postanestetisk. Dette er mindre uttalt for propofol enn for barbiturater og benzodiazepiner.

Indikasjoner

Midlene anvendes til:

1. Intravenøs sedasjon ved ubehagelige prosedyrer.
   
2. Sedasjon ved prosedyrer i lokal- eller regionalanestesi.
   
3. Innledning av generell anestesi.
   
4. Sedativ/hypnotisk komponent i kombinasjon med opioidanalgetika, dinitrogenoksid (lystgass) og nevromuskulære blokkere ved generell anestesi.
   
5. Antikonvulsivum (benzodiazepiner og tiopental).
   

Forsiktighetsregler

Det er store individuelle variasjoner i respons. Dosene må avpasses etter pasientens allmenntilstand og kroppsvekt og titreres etter respons. For rask injeksjon gir sterk depresjon av respirasjon og sirkulasjon.

L22.3.1.1 Barbiturater i anestesien

Se også  L5.1.5.1 Barbital og  L6.1.3.1 Fenobarbital.

L22.3.1.1.1 Tiopental

Egenskaper

Tiopental gir raskt bevisstløshet og deretter hurtig oppvåkning etter intravenøs injeksjon. Blodtrykksfall, respirasjonsdepresjon og kortvarig apné er vanlig. Graden er avhengig av injeksjonshastighet, dose og pasientens allmenntilstand. Midlet har antikonvulsiv effekt og er indisert til kupering av krampeanfall. Det nedsetter hjernens stoffskifte og blodgjennomstrømning og reduserer det intrakranielle trykket. Hverken barbituratene eller deres metabolitter har analgetisk effekt.

Farmakokinetikk

Etter i.v. injeksjon faller plasmakonsentrasjonen av tiopental raskt initialt pga. redistribusjon. Barbituratene metaboliseres i leveren, og eliminasjonen er langsom.

Indikasjoner

Innledning og vedlikehold av kortvarig anestesi. Innsovning ved kombinasjonsanestesi. Kan brukes til kupering av krampeanfall.

Dosering og administrasjon

I.v. administrasjon av anbefalte doser til friske pasienter over 30-60 sekunder gir innsovning etter ca. 30 sekunder. Oppvåkning etter 5-10 minutter, men langvarig subanestetisk virkning. Anestesi-innledning:

• Voksne: 3-5 mg/kg kroppsvekt i.v.
  
• Barn: Inntil 10 mg/kg.
  

Langsommere injeksjon og lavere doser til pasienter med nedsatt allmenntilstand, ustabil sirkulasjon og hjertesvikt. Ved hypovolemi og hypotensjon må dosen reduseres betydelig og alternative legemidler vurderes. Pasienter som bruker mye alkohol, benzodiazepiner eller barbiturater har økt cerebral toleranse for i.v. barbiturater. Andre organsystemer har ikke tilsvarende toleranseutvikling.

Bivirkninger

Tiopental i løsning er sterkt alkalisk og gir smerte og vevsnekrose ved ekstravasal injeksjon. Konsentrert løsning øker risikoen, og løsninger med konsentrasjon over 25 mg/ml (2,5 %) skal ikke gis i.v. Barbituratinjeksjoner skal gis i godt fungerende venekanyle med rask infusjon av Ringer eller natriumkloridløsning.

Aksidentell intraarteriell injeksjon av barbiturater gir karspasme og fare for gangrenutvikling. Øyeblikkelig behandling (vasodilatator, sympatolyse, heparin) er viktig.

Interaksjoner

Se G6 Anestetika, generelle.

Graviditet, amming

Kan påvirke det nyfødte barnet ved bruk nær fødselen («floppy infant syndrome» og abstinens er rapportert). Overgang til morsmelk av barbiturater er høy. Risiko for farmakologiske effekter på barnet i forbindelse med amming ansees som liten når anestetika gis som enkeltdose eller over kort tidsrom. Ammestart etter anestesi tilpasses aktuelle legemidlers eliminasjonsprofil. Se  T22.2.2.1 Graviditet.

Kontraindikasjoner

Porfyri og mistanke om tidligere allergiske reaksjoner på barbiturat.

L22.3.1.2 Benzodiazepiner i anestesien

Se  L5.1.1 Benzodiazepiner og  L5.1.2.1 Flumazenil/ Flumazenil*.

L22.3.1.2.1 Midazolam

(Diazepamomtale ( +), oksazepamomtale ( +))

Egenskaper, indikasjoner

Benzodiazepinene har kortvarig antikonvulsiv effekt i små doser. Med økte doser inntrer sedasjon, amnesi og bevisstløshet. Ingen direkte analgetisk effekt.

• Midazolam gir rask og sikker innsovning ved i.v. injeksjon. Midazolam injeksjonsvæske er også egnet til i.m. injeksjon med maksimal effekt etter 15-30 minutter. Midazolam gir uttalt amnesi.
  
• Diazepam i.v. gir lang innsovningstid og meget varierende respons.
  

Flumazenil i.v. gir redusert benzodiazepineffekt i løpet av ett minutt, oftest titreres med små doser til ønsket effekt.

Farmakokinetikk

• Midazolam har en plasmahalveringstid på 2-4 timer, men den er betydelig forlenget hos 10 % av befolkningen. Hos kritisk syke kan plasmahalveringstiden være opptil 24 timer. Eliminasjonen reduseres ved samtidig bruk av legemidler som f.eks. erytromycin og ketokonazol. Oppvåkningen etter midazolam er raskere enn etter diazepam, men langsommere enn etter tiopental og propofol.
  
• Diazepamkonsentrasjonen i plasma etter i.v. injeksjon faller initialt raskt pga. redistribusjon, plasmahalveringstid 1-2 timer. Plasmahalveringstiden pga. eliminasjon er lang (20-50 timer hos friske; vesentlig lenger hos eldre og ved leversvikt). Hovedmetabolitten, desmetyldiazepam, har enda lengre plasmahalveringstid og samme virkningsprofil som diazepam.
  

Flumazenil elimineres raskere enn benzodiazepinene (plasmahalveringstid ca. en time). Pasienter med høyt benzodiazepinnivå kan kort tid etter flumazenilinjeksjon bli dypt sedert igjen uten ny tilførsel av benzodiazepiner.

Indikasjoner

• Midazolam brukes i.v. til anestesiinnledning, og i.v., i.m. og rektalt til sedasjon og kupering av kramper.
  
• Diazepam brukes i.v. og rektalt som sedativum og antikonvulsivum, i mindre grad ved i.v. anestesiinnledning.
  

Peroral administrasjon av diazepam, oksazepam og midazolam, og rektal administrasjon av diazepam og midazolam er mye brukt som premedikasjon også til barn, jfr.  +.

Benzodiazepiner brukes også ved tannbehandlingsangst, se  +.

Dosering og administrasjon

Individuell, meget varierende respons blant annet avhengig av alder, tidligere bruk av benzodiazepiner, andre sederende legemidler og alkohol.

• Midazolam:
  
  • Anestesiinnledning: Til friske voksne: 0,15-0,30 mg/kg kroppsvekt med innsovning etter 2-3 minutter. Ved kombinasjon med opioider må dosen reduseres betydelig. Dosen må reduseres til eldre og pasienter med svekket allmenntilstand.
    
  • Sedasjon: Initialt 35 µg/kg kroppsvekt i.v. til friske voksne. Maksimal effekt etter ca. 2-3 minutter, deretter titreres små doser til ønsket effekt under nøye observasjon. Til eldre og pasienter med redusert allmenntilstand gis initialt 0,5-1 mg i.v. Effekt avventes før dosen økes.
    
  • Premedikasjon:
    
    • Barn: 0,3-0,5 mg/kg peroralt eller rektalt gir maksimal effekt etter ca. 15 minutter og rask oppvåkning.
      
    • Voksne: 0,03-0,07 mg/kg i.m. 20-30 minutter før innledning av anestesi.
      
  • Tannbehandlingsangst, barn: Peroralt: 0,5 mg/kg kroppsvekt, maksimalt 12,5 mg. (Se også  +).
    
• Diazepam:
  
  • Sedasjon: Titreres til effekt. 1-3 mg i.v., deretter avventes responsen i 2-3 minutter.
    
  • Premedikasjon:
    
    • Barn: 0,5-1 mg/kg kroppsvekt rektalt 10-30 minutter før prosedyrestart (maksimaldose: 15 mg).
      
    • Voksne: 0,1-0,2 mg/kg kroppsvekt peroralt. Vanlig dose: 10-20 mg.
      
  • Antikonvulsivum, se  +.
    
• Oksazepam: Peroral premedikasjon: 0,3-0,6 mg/kg kroppsvekt peroralt om morgenen (inntil 50 mg) gir vanligvis en passe dyp søvn i noen timer. Til eldre (> 70 år) og barn 12-16 år gis vanligvis 10-15 mg.
  

Reversering av benzodiazepineffekten:

Initialt 0,1-0,2 mg flumazenil i.v., siden 0,1 mg/minutt til ønsket effekt. Dosen kan gjentas flere ganger ved tilbakefall da flumazenil har relativt kort virketid (plasmahalveringstid 1 time). Se også antidotlisten  +.

Bivirkninger

Benzodiazepiner gir relativt liten sirkulatorisk påvirkning. Redusert muskeltonus og bevisstløshet kan føre til luftveisobstruksjon. Ved rask intravenøs injeksjon sees uttalt respirasjonsdepresjon, og eldre pasienter kan få respirasjonsstans etter minimale doser. Midazolam administrert for våken sedasjon har vært årsak til en rekke dødsfall pga. innsovning og tap av luftveiskontroll hos pasienter uten kontinuerlig overvåkning.

Interaksjoner

Se G6 Benzodiazepiner.

Graviditet, amming

Se  T22.2.2.1 Graviditet samt benzodiazepiner  + og  +.

Forsiktighetsregler

Diazepam er ikke egnet til i.m. injeksjon (usikker absorpsjon).

L22.3.1.3 Propofol

Egenskaper

Propofol er lite vannløselig og injiseres i.v. som en olje-i-vann-emulsjon. Innsovningstiden er kort. Midlet har antiemetisk, men ikke analgetisk effekt. (Se også bivirkninger nedenfor.)

Oppvåkningstiden, spesielt etter gjentatt dosering, er kortere enn for tiopental og benzodiazepiner. Oppvåkningsfasen er ofte forbundet med velbehag og lite kvalme sammenliknet med hva som er vanlig med alternative legemidler.

Propofol er godkjent for anestesi til barn over 1-månedsalder. Til barn under 3 år er det godkjent til innledning og vedlikehold av anestesi inntil 30 minutter.

Farmakokinetikk

Propofol har kort halveringstid både etter bolusdosering og langvarig infusjon. Dette fører til relativt rask oppvåkning.

Indikasjoner

• Voksne: Innledning og vedlikehold av generell anestesi. Sedasjon ved lokal- og regionalanestesi, samt diagnostiske prosedyrer. Sedasjon ved intensivbehandling av ventilerte pasienter over 16 år.
  
• Barn: Innledning og vedlikehold av generell anestesi.
  

Dosering og administrasjon

• Innledning av kortvarig anestesi: Dosen titreres til ønsket effekt. Vanlig dose til voksne under 55 år: 1-2,5 mg/kg kroppsvekt. Redusert dose til eldre og sirkulatorisk ustabile pasienter. Til vedlikehold titreres 20-50 mg hvert 3.-5. minutt etter respons.
  
• Sedasjon til intensivpasienter: Kontinuerlig infusjon 0,3-4,0 mg/kg kroppsvekt/time.
  

Bivirkninger

Respirasjonsdepresjon, kortvarig apné og blodtrykksfall er vanlig ved innledning med propofol. Respirasjonsdepresjonen og blodtrykksfallet er som for alternative legemidler, avhengig av dose og injeksjonshastighet.

Smerter ved injeksjon. Disse smertene kan reduseres vesentlig ved å tilsette små mengder lokalanestetikum, f.eks. 2 ml lidokain 10 mg/ml per 20 ml propofol 10 mg/ml. Ekstravasal injeksjon gir ikke vevsnekrose, intraarteriell injeksjon på dyr har ikke gitt utvikling av gangren.

Interaksjoner

Se G6 Anestetika, generelle.

Graviditet,   amming

Respirasjonsdepresjon hos det nyfødte barnet er rapportert ved bruk i obstetrikk. Overgang til morsmelk er liten. Kan brukes til ammende. Se også  T22.2.2.1 Graviditet.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet ved hypovolemi, respirasjons- og hjertesvikt.

L22.3.1.4 Ketamin

Egenskaper

Ketamin demper selektiv nevronal funksjon i deler av cortex cerebri og thalamus, samtidig stimuleres deler av det limbiske system. Ketamin påvirker flere reseptorsystemer i CNS (NMDA-antagonist, opiatagonist) og gir en doseavhengig analgesi (med forsterkning av opioideffekt) og amnesi økende til generell anestesi. (Se også  T22.3.2.4 Ketaminanestesi.)

Farmakokinetikk

Metaboliseres i lever. Høy lipidløslighet og fordelingshastighet. Repeterte doser kan gi forsinket oppvåkning.

Indikasjoner

Analgesi/anestesi ved:

1. Kortvarige, smertefulle prosedyrer, f.eks. skifting på brannskader.
   
2. Innledning av anestesi ved hypovolemi.
   
3. Som analgetikum i (katastrofe-)situasjoner der overvåkning med kompetent helsepersonale er begrenset.
   
4. Ved bronkospasme (bronkodilaterende virkning).
   

Punkt 3 og 4 kan utføres utenfor sykehus forutsatt tilstrekkelig kjennskap til preparatet, nødvendig ventilasjonsberedskap, samt overvåking av respirasjon og sirkulasjon.

Dosering og administrasjon

• Analgetisk effekt oppnås med lav dose, 0,4-1 mg/kg i.v.
  
• Anestesiinnledning:
  
  • I.v. injeksjon: 1-2 mg/kg kroppsvekt langsomt (minst 60 sekunder) for å unngå respirasjonshemning. Varighet: 10-15 minutter. Vedlikehold med halv innledningsdose ca. hvert 15. minutt.
    
  • Ved manglende i.v. tilgang gis: 10 mg/kg i.m. Varighet 10-25 minutter, men psykiske ettervirkninger kan vare i flere dager.
    
• I.v. infusjon: 500 mg ketamin i 500 ml glukose 50 mg/ml. Infusjonstakt ca. 2 mg/kg kroppsvekt/time.
  

Forutgående tilførsel av midazolam eller andre hypnotika reduserer forekomsten av hallusinasjoner i oppvåkningen etter ketaminanestesi.

Bivirkninger

Bivirkningene er doseavhengige. Ketamin gir økt hjertefrekvens, blodtrykk og lungearterietrykk (sympatikusstimuleringen), økt slimproduksjon, cerebral vasodilatasjon, øker det intrakranielle trykket og kan utløse krampeanfall hos epileptikere. Hallusinasjoner kan gi ubehagelig oppvåkning etter anestesi.

Interaksjoner

Se G6 Anestetika, generelle.

Graviditet, amming

Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Ketamin må brukes med forsiktighet til pasienter med labil psyke, alvorlig hypertensjon, hjertesvikt eller iskemisk hjertesykdom, økt hjernetrykk, alkoholisme eller akutt alkoholintoksikasjon. Atropin eller glykopyrron er ofte indisert for å dempe den økte salivasjonen.

Kontraindikasjoner

Eklampsi. Åpne øyeskader.