L20.2 Analgetika

L20.2.1 Ikke-opioide analgetika

Paracetamol/propacetamol ( +), fenazon ( +)

Se også  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

L20.2.1.1 Paracetamol/propacetamol

Egenskaper

Paracetamol har på vektbasis omtrent samme analgetiske effekt som acetylsalisylsyre ved de fleste smertetyper. Paracetamol har mindre effekt på revmatiske smerter enn acetylsalisylsyre. Paracetamol kan redusere hevelsen etter oral kirurgi og muligens etter andre traumer. I motsetning til acetylsalisylsyre påvirker ikke paracetamol blodplate-aggregasjonen og skader ikke ventrikkelslimhinnen. Virkningsmekanismen for den analgetiske effekt er ukjent, men antas å være både via sentrale og perifere mekanismer, muligens ved å binde/inaktivere frie oksygen- og hydroksylradikaler. Den antipyretiske effekt skjer ved påvirkning på varmereguleringssenteret i hypothalamus. Tabletter og mikstur gir likeverdig effekt. Kan også gis som stikkpiller.

Propacetamol er N,N-dietylglycinester av paracetamol. Hydrokloridet er lett løselig i vann. Kan gis som i.v. injeksjon. 1 g propacetamol tilsvarer ca. 0,5 g paracetamol. Paracetamol til injeksjon (Perfalgan) kommer til å erstatte propacetamol (Pro-Dafalgan). Skal gis som intravenøs infusjon.

Farmakokinetikk

Absorberes godt etter peroralt inntak, maks. plasmakons. etter 30-60 minutter. Latenstid for analgetisk effekt ca. 30 minutter, maksimal effekt etter 1-2 timer, varighet 4-5 timer. Latenstid for antipyretisk effekt er noe lengre (30-60 minutter), maksimal effekt 2-3 timer, varighet ca. 6 timer. Plasmahalveringstid 2-3 timer. Metaboliseres i lever, hovedsakelig ved konjugering til glukuronid og sulfat. En mindre del (3-10 % ved terapeutiske doser) oksyderes via cytokrom P-450, og de reaktive intermediærmetabolitter som dannes, bindes fortrinnsvis til leverens glutation og utskilles som cystein- og merkaptursyrekonjugater. Ved overdosering overskrides leverens konjugeringsevne, og en større del av metabolismen vil skje oksydativt. Tømmes leverens glutationdepot, kan de reaktive intermediære metabolitter utløse irreversibel leverskade. Utskillelse av paracetamol og metabolitter skjer via nyrene. Absorberes dårlig rektalt. Hos pasienter som ikke kan svelge tabletten, bør en derfor gi paracetamol i.v. eller øke doseringen rektalt.

Indikasjoner

Muskel-, skjelettsmerter, hodepine, menstruasjonssmerter, smerter ved traumer, lettere postoperative smerter og lette cancersmerter. Som tillegg til opioider ved sterke smerter. Feber.

Dosering

1. Paracetamol:
   
   • Voksne: Startdose 1-1,5 g peroralt, 2 g rektalt. Deretter 1 g × 4. Maksimal døgndose 4 g.
     
   • Barn: Startdose 40 mg/kg kroppsvekt rektalt eller 20 mg/kg peroralt. Deretter 20 mg/kg × 4 inntil 1 uke. Deretter 15 mg/kg × 4.
     
   Doseringen må rette seg etter terapeutisk effekt.
   
2. Paracetamol/propacetamol til infusjon: Paracetamol 1 g × 4 i.v., propacetamol 2 g × 4 i.v.
   

Informasjon til pasienten

Advar mot overdosering, spesielt ved kombinasjon av reseptfrie og reseptpliktige legemidler som inneholder paracetamol. Ved utilstrekkelig effekt av avkjøling og paracetamol og vedvarende høy feber (over 40,5 °C i 1-3 døgn) bør innleggelse på sykehus vurderes.

Overdosering

Over 10-12 g paracetamol som enkeltdose til voksne kan gi livstruende leverskade. Barn synes mindre ømfintlige overfor tilsvarende doser per kg kroppsvekt. Ved overdosering med paracetamol må derfor pasienten behandles innen 10-12 timer med N-acetylcystein (se antidotlisten  +).

Bivirkninger

Få ved kort tids bruk og i terapeutiske doser. Allergiliknende reaksjoner, levkopeni, trombocytopeni og hemolytisk anemi kan forekomme. Risiko for leverskade ved langvarig bruk i store doser, spesielt hos alkoholikere (også etter mer moderat bruk). Selv om gentoksisitet har vært antydet i dyreforsøk med meget store doser gjennom lang tid, er dette ikke vist ved terapeutiske doser.

Interaksjoner

Se G6 Paracetamol.

Graviditet, amming

Ingen mistanke om fosterskadelig effekt ved normal dosering. Ved intoksikasjoner er det høy frekvens av fosterdød og spontanaborter. Overgang til morsmelk er liten til moderat. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Det må utvises varsomhet ved påviste lever- og nyreskader (jfr. overdosering). Ved kronisk alkoholmisbruk er toksiske lever- og nyreskader rapportert også ved ordinære døgndoser. NB! Risiko for overdosering ved samtidig bruk av andre paracetamolholdige legemidler (analgetikakombinasjoner). NB! Natriuminnholdet i brusetabletter (hypertoni, hjertesvikt).

Kontraindikasjoner

Overømfintlighet for paracetamol. Akutt hepatitt.

Andre paracetamolpreparater, se:

 L20.2.2.1.2 Kodein-paracetamol.

 L20.2.2.1.3 Dekstropropoksyfen-paracetamol.

L20.2.1.2 Fenazon

Egenskaper

Fenazon har analgetisk og antipyretisk, muligens også antiinflammatorisk effekt. Fenazon gir ikke ventrikkelirritasjon og gir ikke økt blødningstendens. Virkningstiden kan være dobbelt så lang som for acetylsalisylsyre og paracetamol.

Farmakokinetikk

Rask og god absorbsjon etter peroralt inntak. Maksimal plasmakonsentrasjon etter 30-90 minutter. Plasmahalveringstid normalt 11 timer, men forlenget ved nedsatt leverfunksjon og hos eldre. Metaboliseres i lever, utskillelse via urin.

Indikasjoner

Som for paracetamol. Ikke førstevalgspreparat.

Bivirkninger

Sjeldne. Forgiftningsrisikoen er antakelig liten. Beslektede pyrazolonderivater er vist å kunne gi agranulocytose og sentralnervøse bivirkninger. Fare for anafylaktiske reaksjoner.

Interaksjoner

Se G6 Fenazon.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet ved nedsatt lever- og nyrefunksjon.

Graviditet, amming

Ingen kjent risiko. Overgang til morsmelk er moderat. Kan brukes av ammende ved sporadisk bruk i terapeutiske doser.

L20.2.2 Opioidanalgetika

Svakere opioidagonister: Kodein ( +), kodein-paracetamol ( +), dekstropropoksyfen-paracetamol ( +), tramadol ( +)

Partielle opioidagonister/-antagonister: Buprenorfin ( +), pentazocin ( +)

Sterkere opioidagonister ( +): Morfin ( +), morfin-skopolamin ( +), ketobemidon ( +), petidin ( +), metadon ( +), oksykodon ( +), fentanyl ( +), alfentanil ( +), remifentanil ( +), sufentanil ( +)

Egenskaper

Sentralnervesystemet har kompliserte systemer som modulerer smerteimpulsene i bakhornet i ryggmargen og derved påvirker hvor stor del som skal transmitteres videre opp til cortex cerebri. Felles virkningsmekanismer for opioidanalgetika er at de bindes til opioidreseptorer i sentralnervesystemet og virker analgetisk ved å øke aktiviteten i noen av de endogene smertehemningssystemene.

1. Opioidreseptorer. Det finnes flere typer reseptorer som opioidanalgetika og de endogene opioidene bindes til med ulik affinitet. Stimulering av de ulike reseptorene gir forskjellige effekter. Se  Tabell 1 Opioide reseptorers sannsynlige effekt.
   Avhengig av hvilken fysiologisk respons bindingen til reseptoren gir, inndeles opioidene i rene agonister, partielle agonister/antagonister og rene antagonister. Rene agonister vil kunne gi maksimal biologisk respons. Partielle agonister (buprenorfin) har mindre egeneffekt slik at maksimal biologisk respons ikke oppnås. Høyere doser enn de anbefalte kan medføre at legemidlets antagonistiske egenskaper øker og smertelindringen avtar samtidig som bivirkningene øker. Buprenorfin har høyere affinitet for opioidreseptorene enn morfin. Hvis buprenorfin og morfin gis samtidig i vanlig dose, vil disse to legemidlene ha additiv effekt fordi det er nok reseptorer «ledige» til begge. Hvis de to midlene derimot kombineres i svært høye doser, vil buprenofin pga. sin høyere affinitet utkonkurrere morfin på reseptornivå og okkupere alle reseptorene. Buprenorfin vil derfor kunne virke antagonistisk til morfin. Det er sjelden at dette er et klinisk problem, men hvis en pasient har brukt svært store doser morfin gjennom lengre tid, vil behandlingen med buprenorfin kunne gi økt smerte og i verste fall gi abstinenssymptomer.
   
2. Opioiders virkninger. Opioidene skiller seg fra hverandre ved ulik analgetisk potens, ulik påvirkning av andre organsystemer og ulike farmakokinetiske egenskaper.
   
   • Analgesi. Opioider inndeles vanligvis i svake og sterke midler (se Tabell 2  +). Det er ingen klar forskjell i maksimaleffekt mellom legemidler i samme gruppe. Derfor er vanligvis ikke manglende smertelindring grunn til å skifte legemiddel innen samme gruppe. Det er riktigere å utnytte maksimalt det midlet en har valgt. Ved kroniske smerter er legemiddelvalget først og fremst avhengig av bivirkningsprofilen.
     
   • Respirasjonsdepresjon. Alle opioider nedsetter respirasjonssenterets følsomhet for karbondioksid, som er hovedstimulatoren for respirasjon under normale forhold. Smerte stimulerer respirasjonssenteret og vil derfor motvirke opioiders respirasjonshemmende effekt.
     
   • Sedasjon. Opioidene virker sedativt, spesielt i begynnelsen av behandlingen. Ved 3-5 dagers dosering vil døsigheten avta, og de fleste pasientene vil oppnå smertelindring uten sjenerende sedasjon.
     
   • Konfusjon og hallusinasjoner forekommer hos opptil 5-10 % som får opioider, oftest hos eldre og svake pasienter. Konfusjon er doseavhengig, mens derimot hallusinasjoner ser ut til å forekomme uavhengig av dose.
     
   • Svimmelhet og ustøhet forekommer også, hyppigst hos eldre, og kan skyldes postural hypotensjon eller påvirkning av likevektsapparatet.
     
   • Depresjon. Ved lengre tids opioidterapi kan en del av pasientene få depresjonssymptomer. Imidlertid har de fleste pasientene som behandles med slike legemidler gjennom lengre tid, nokså alvorlige smerter. Dette kan gjøre pasienten deprimert slik at det ofte er vanskelig å avgjøre om det er legemidlet eller sykdommen som er avgjørende for utviklingen av depresjonen.
     
   • Kvalme og brekninger. Alle opioider kan gi kvalme og brekninger hos en viss del av pasientene. Det skjer sannsynligvis gjennom tre mekanismer:
     
     • Stimulering av kjemoreseptorsonen («kvalmesenteret») nær 4. ventrikkel i den forlengede marg.
       
     • Overfølsomhet for impulser fra likevektsapparatet.
       
     • Hemning av peristaltikken i gastrointestinaltractus med tendens til ventrikkelretensjon og obstipasjon.
       
     Pga. påvirkningen av likevektsapparatet er kvalmen mest uttalt hos oppegående pasienter. Det er ikke vist noen klar forskjell mellom de ulike legemidlene. Likevel kan den enkelte pasients toleranse for de ulike midlene variere, slik at uttalt kvalme ved ett opioid kan reduseres ved å gå over til et annet.
     
   • Virkninger på gastrointestinaltractus. Morfin og morfinlignende analgetika hemmer sekresjon og peristaltikk i gastrointestinaltractus og gir økt kontraksjon av sfinktere. Dette medfører munntørrhet (dårligere tannhelse) og forsinket ventrikkeltømming og dermed langsommere absorpsjon av føde og farmaka. Opioider øker trykket i gallegangene, og dette kan gi opphav til magesmerter. Obstipasjon forekommer hos de aller fleste som bruker opioider gjennom lengre tid. Morfin virker sannsynligvis kraftigst obstiperende, mens buprenorfin, pentazosin og fentanyl gir minst tendens til obstipasjon. Enhver pasient som behandles langvarig med opioidanalgetika, skal samtidig behandles med laksantia.
     
   • Virkninger på urogenitaltractus. Morfin har en antidiuretisk effekt som vanligvis ikke har klinisk betydning. Lukkemuskelen i blæren kontraheres av morfin, slik at urinretensjon kan forekomme hos noen personer. Dette skjer av og til ved epidural administrasjon av morfin, men er relativt sjelden ved peroral bruk.
     
   • Virkninger på det kardiovaskulære systemet. De fleste opioidanalgetika gir en perifer vasodilatasjon og inhibisjon av baroreseptorreflekser. Pasientene kan derfor få redusert blodtrykk, spesielt ved hypovolemi. Den cerebrale sirkulasjonen er ikke affisert av terapeutiske doser med morfin. Ved nedsatt bevissthet, ved økt intrakranielt trykk, kan CO₂ hopes opp på grunn av redusert respirasjon indusert av legemidlet og gi cerebral vasodilatasjon og dermed økt cerebrospinalt trykk.
     
   • Toleranseutvikling. Med dette menes vanligvis at effekten av legemidlet avtar ved kronisk bruk. En bedre definisjon i denne forbindelse er: For å beholde den analgetiske effekten må en øke dosene over tid. Toleranseutviklingen er en normal biokjemisk prosess ved kronisk bruk. Mange frykter at morfinlignende legemidler vil tape sin smertelindrende effekt ved lengre tids bruk. I behandlingen av pasienter med akutte eller kroniske smerter med begrenset livsprognose er ikke dette noe problem, fordi man kan øke dosen gjennom den tid pasienten lever og kan dermed ofte beholde smertelindringen.
     
   • Abstinens. Opioide analgetika må ikke seponeres raskt. Har pasienten brukt slike midler i mer enn ca. 14 dager, vil rask seponering gi abstinens. Pasienten føler seg urolig, er angstfylt og kan også ha kraftige symptomer som nasal og lakrimal sekresjon, kort rask respirasjon, svetting og dilaterte pupiller. Noe senere kan pasienten få takykardi, tremor, kvalme, brekninger og diaré.
     
   • Annet. Immunforsvar og de fleste endokrinologiske funksjoner blir påvirket av langtidsbehandling med opioider.
     

Interaksjoner

Se G6 Opioidanalgetika.

Graviditet, amming

Opioidanalgetika kan fremkalle hypotoni («floppy infant syndrome»), respirasjonsdepresjon, nedsatt sugeevne eller gi lettere psykomotorisk påvirkning av det nyfødte barn. Brukt over lengre tid kan de gi abstinensreaksjoner etter fødselen. Uheldige effekter på fosterets sentralnervesystem og mentale utvikling kan ikke utelukkes.

Ved bruk av gjentatte doser under amming er det risiko for legemiddeleffekt på det brysternærte barnet. Dette gjelder spesielt hvis barnet i tillegg har vært eksponert i tredje trimester eller er < 1 måned gammel. Ved langtidsbruk bør barnet observeres for døsighet, dårlig sugeevne og hypotoni. Apné, cyanose og bradykardi er blitt rapportert hos brysternærte barn. Langtidseffekter på kognitiv og psykomotorisk utvikling kan ikke utelukkes.

L20.2.2.1 Svakere opioidagonister

Se  Tabell 2 Klassifikasjon av opioidanalgetika.

L20.2.2.1.1 Kodein

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika.

Egenskaper

Morfinderivat med analgetisk, antitussiv og en viss sedativ effekt. Kodein brukes vanligvis i kombinasjonspreparater med paracetamol.

Farmakokinetikk

Kodein har en høy biologisk tilgjengelighet ved peroral tilførsel med raskt innsettende effekt. Maksimal plasmakonsentrasjon etter 30-60 minutter. Den analgetiske virkningen av kodein skyldes overveiende omdannelsen til morfin og morfin-6-glukuronid. Ca. 10 % av befolkningen omdanner kodein langsomt til morfin og morfin-6-glukuronid og har derfor mindre virkning. Kan også gis rektalt, alene eller i kombinasjonspreparater. Plasmahalveringstiden er 3-4 timer.

Indikasjoner

Middels sterke smerter (i kombinasjon med paracetamol, ev. andre ikke-opioide analgetika). Uproduktiv hoste. Diaré.

Dosering

• Smerter: Voksne 30-60 mg hver 4.-8. time peroralt eller rektalt.
  
• Hoste: 25-50 mg inntil × 3.
  
• Diaré: 25-150 mg/døgn.
  

Bivirkninger

De vanligste er kvalme, munntørrhet, døsighet og obstipasjon i likhet med de andre opioidanalgetika. Kvalmen er ofte mest uttalt når pasienten er aktiv og ikke sengeliggende. Respirasjonsdepresjon. Øker tonus i glatt muskulatur og kan gi f.eks. galleveisdyskinesi. Allergilignende reaksjon.

Graviditet, amming

Ingen kjent risiko. Overgang til morsmelk er minimal. Unngå gjentatt bruk hvis mulig. Se ellers  +.

Forsiktighetsregler

Risiko for avhengighet og misbruk. Kodeinholdige preparater er de mest brukte analgetika i Norge. En ukjent del av dette representerer et overforbruk i forhold til smertelindring som kan oppnås med kodein.

Kontraindikasjon

Kodeinallergi.

Informasjon til pasienten

Forordnet dose må ikke overstiges. Må ikke kombineres med alkohol. Trafikkfarlig. Advare mot paracetamoloverdosering ved bruk av kombinasjonspreparatene, særlig ved samtidig bruk av andre paracetamolholdige preparater, både reseptfrie og reseptpliktige.

L20.2.2.1.2 Kodein-paracetamol

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika,  L20.2.2.1.1 Kodein og  L20.2.1.1 Paracetamol/propacetamol.

Dosering

Voksne: 30-60 mg kodein peroralt, ev. rektalt, hver 4.-8. time, tilsvarer opptil ca. 1 g paracetamol per dose.

L20.2.2.1.3 Dekstropropoksyfen-paracetamol

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.1.1 Paracetamol/propacetamol.

Egenskaper

Dekstropropoksyfen er et sentraltvirkende opioidanalgetikum med ca. 2/3 av kodeins effekt per vektenhet.

Farmakokinetikk

Dekstropropoksyfen har forskjellig virketid ved engangsdosering og ved vedlikeholdsdosering. Plasmahalveringstid er ca. 12 timer, men ved engangsdosering er virketiden omtrent 3-5 timer. Ved gjentatt dosering vil virketiden bli lengre. Metabolitten norpropoksyfen er toksisk og har lang plasmahalveringstid.

Indikasjoner

Moderate til sterke smerter. Dekstropropoksyfen er ikke førstevalgsmiddel. Det brukes i kombinasjon med paracetamol ved moderate til relativt sterke smerter. Brukes bare i helt spesielle situasjoner til barn.

Dosering

Voksne: 70-140 mg dekstropropoksyfen (1-2 tabletter) × 3-4. Maksimal døgndose 420 mg dekstropropoksyfen (6 tabletter).

Bivirkninger

Kvalme, tretthet, svimmelhet. Obstipasjon, abdominalsmerter. Eksantem sjelden.

Forsiktighetsregler

Dekstropropoksyfen har høyere akutt toksisitet enn kodein. Lengre tids bruk bør også unngås på grunn av fare for kumulering av toksiske metabolitter (særlig ved nyresvikt). Den terapeutiske virkningsbredde er meget liten, pasienten må instrueres om ikke å ta større doser enn forskrevet. Dekstropropoksyfen må ikke forskrives til alkoholmisbrukere. Selv moderat overdosering av dekstropropoksyfen (600-1000 mg) er livsfarlig i kombinasjon med alkohol eller sedativa med stor risiko for respirasjonsstans og alvorlig hjertearytmi. Risiko for leverskade ved bruk av høye doser (lang tid) av kombinasjonspreparatene med paracetamol.

Kontraindikasjon

Overømfintlighet for dekstropropoksyfen. Alkohol- og legemiddelmisbruk.

Informasjon til pasienten

Forordnet dose må ikke overstiges. Må ikke kombineres med alkohol. Trafikkfarlig. Advare mot paracetamoloverdosering ved bruk av kombinasjonspreparatene, særlig ved samtidig bruk av andre paracetamolholdige preparater, både reseptfrie og reseptpliktige.

L20.2.2.1.4 Tramadol

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika.

Egenskaper

Kodeinliknende analgetikum. Hovedmetabolitten er µ-agonist. Den analgetiske effekt kommer sent (ca. en time etter peroralt inntak), men den varer lenger enn for kodein. Som for kodein er ca. 10 % av befolkningen langsomme omdannere av tramadol til aktiv metabolitt. Disse har enda mindre analgetisk virkning av tramadol. I kombinasjon med paracetamol er det dokumentert bare en liten tilleggsvirkning ved behandling av langvarige smerter. Midlet er en racemisk blanding, og den ene enantiomeren har en viss hemmende effekt på opptaket av monoaminerge nevrotransmittere (serotonin og noradrenalin). Denne effekten gir risiko for serotoninergt syndrom og forklarer noen av de mange plagsomme bivirkninger av dette legemidlet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon > 90 % og biotilgjengelighet > 70 % (menn) og 90 % (kvinner) ved peroral administrasjon. Påvirkes ikke av fødeinntak. Maksimal plasmakonsentrasjon 1-2 timer etter inntak. Plasmahalveringstid ca. 6 timer. Metaboliseres i lever.

Indikasjoner

Moderate til sterke akutte og kroniske smerter.

Dosering

Individuell. Voksne: 50-100 mg × 3-4.

Bivirkninger

• Vanlige: Kvalme, brekninger, munntørrhet. Svette, svimmelhet, hodepine, tretthet.
  
• Mindre vanlige: Somnolens, tremor, uro. Takykardi, hypertensjon. Obstipasjon, diare, abdominal smerte, dyspepsi. Hudkløe. Miksjonsvansker. Synsforstyrrelser. Øresus.
  

Interaksjoner

Se G6 Tramadol.

Graviditet, amming

Se  +. Overgang til morsmelk er minimal. Risiko for påvirkning av barnet synes liten ved sporadisk bruk i terapeutiske doser.

Forsiktighetsregler

Hodeskader med økt intrakranielt trykk. Betydelig nedsatt lever- og nyrefunksjon. Krampetendens. Sjokktilstander. Bør om mulig unngås hos alkohol- og legemiddelmisbrukere. Risiko for avhengighet og misbruk hos ca. 10 % av langtidsbrukere.

Kontraindikasjoner

Pågående behandling med MAO-hemmere og i 2 uker etter avsluttet slik behandling.

L20.2.2.2 Partielle opioidagonister/-antagonister

Se  Tabell 2 Klassifikasjon av opioidanalgetika.

L20.2.2.2.1 Buprenorfin

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika.

Egenskaper

Buprenorfin er en sentraltvirkende partiell µ-opioidagonist og κ-antagonist.

Farmakokinetikk

Analgetisk effekt 15-20 minutter etter i.m. administrasjon, etter ca. 30 mininutter ved sublingval administrasjon. Effekten vedvarer i 4-8 timer. Metaboliseres i lever, utskillelse via galle og en mindre del via urin.

Indikasjoner

Akutte nyrestensanfall og gallestensanfall. Postoperative smerter og cancersmerter. Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet (Subutex), se rusmiddelbruk og avhengighetstilstander  +.

Dosering og administrasjon

• Parenteralt: I.m. eller langsomt i.v.: 0,2-0,6 mg. Doseres etter effekt. Ved vanlige doser er det ikke noe problem å skifte mellom buprenorfin og rene opioidagonister. Ved dårlig effekt av de anbefalte doser, kan enkeltdosen økes ytterligere.
  
• Resoribletter: 0,2-1,2 mg hver 4.-8. time.
  
• Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet er en spesialistoppgave.
  

Bivirkninger

Døsighet, svimmelhet, svetting, munntørrhet og kvalme er de vanligste bivirkningene, særlig uttalt hos ambulante pasienter. Kombinasjon med andre sederende sentraltvirkende midler vil gi økt sedasjon som for andre opioider. Gir lite obstipasjon.

Buprenorfin kan gi respirasjonsstans. Midlet har en sterk binding til opioidreseptorene og vanlige opioidantagonister (f.eks. nalokson) er bare delvis virksomme. Virkningen av doksapram (anbefalt av fabrikanten) kan være for kortvarig. Ved respirasjonsdepresjon bør kunstig ventilasjon gis inntil egenrespirasjon er tilstrekkelig.

Graviditet, amming

Se  +. Passerer over i morsmelk. Risiko for påvirkning av barnet er liten ved sporadisk bruk i terapeutiske doser. Ved langtidsbruk foreligger det risiko for farmakologiske effekter hos det brysternærte barnet. Mulighet for reduksjon av melkeproduksjonen.

Forsiktighetsregler

Døsighet potenseres ved kombinasjon med alkohol og andre sentralt dempende legemidler. Misbrukspotensial som for sterkere opioidanalgetika.

L20.2.2.2.2 Pentazocin

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika.

Egenskaper

Pentazocin er en κ-opioidreseptoragonist og en partiell µ-reseptoragonist. κ-opioidreseptoragonister gir bedre smertelindring hos kvinner enn hos menn. Ved doser over 60-70 mg kan pentazocin fremkalle dysfori og psykotomimetiske virkninger. Halveringstid 2-3 timer. Effektvarighet 3-5 timer.

Indikasjoner

Moderate til sterke akutte og kroniske smerter. Alternativ ved akutte gallestensanfall. Pentazocin peroralt kan være et alternativ og foretrekkes av og til fremfor kodein og dekstropropoksyfen av pasienter med smerter. Det er sjelden førstevalgsmiddel. Brukes bare unntaksvis til barn. Bør gis i kombinasjon med et ikke-opioidanalgetikum.

Dosering

Voksne:

• Parenteralt: I.m.: 30-45(-60) mg. I.v.: 20-45 mg. Dosering etter behov, men vanligvis med 2-4 timers mellomrom. Maksimal døgndose: 360 mg.
  
• Peroralt: Ved moderate smerter: 25-50 mg (maksimalt 100 mg) × 4-6.
  
• Rektalt: 50 mg × 4.
  

Pentazocin kan gis peroralt ved moderate smerter, men har for svak analgetisk effekt gitt peroralt ved sterke smerter. 25-50 mg peroralt tilsvarer omtrent 0,5-1 g acetylsalisylsyre eller 60 mg kodein mht. analgetisk effekt.

Bivirkninger

Døsighet, svimmelhet, svetting og kvalme er de vanligste bivirkningene, særlig uttalt hos ambulante pasienter. Kombinasjon med andre sederende sentraltvirkende midler vil gi økt sedasjon som for andre opioider. Pentazocin øker karmotstanden både i det store og lille kretsløp. Gir lite obstipasjon. Sjeldne: Mild eufori, respirasjonsdepresjon, hallusinasjoner. Respirasjonsdepresjon utløst av pentazocin kan ikke reverseres med nalorfin, kun med nalokson. Ved i.m. injeksjon bør injeksjonssted variereres for å unngå lokal vevsreaksjon.

Forsiktighetsregler

Pentazocin har samme avhengighets- og misbruksrisiko som for kodein, dekstropropoksyfen og tramadol.

L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister

Se  Tabell 2 Klassifikasjon av opioidanalgetika.

Morfin ( +), morfin-skopol-amin ( +), ketobemidon ( +), petidin ( +), metadon ( +), oksykodon ( +), fentanyl ( +), alfentanil ( +), remifentanil ( +), sufentanil ( +)

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika.

Egenskaper

Morfin, ketobemidon, petidin, metadon og fentanyl depotplaster brukes som analgetika; fentanyl til injeksjon, alfentanil, remifentanil og sufentanil brukes stort sett bare i forbindelse med anestesi, se  T22.3.2.2 Opioider i anestesien.

Morfin bør ofte være førstevalg ved behov for et parenteralt sterktvirkende analgetikum. Halveringstiden for morfin er 3-4 timer, og den smertestillende effekten av en enkeltinjeksjon er 3-5 timer, avhengig av dose. Ved nedsatt nyrefunksjon skilles aktive metabolitter langsommere ut, og effekten kan vare lenger. Ved vedvarende smertetilstander hos pasienter med dårlig livsprognose brukes helst peroralt depotpreparat av morfin eller andre sterke opioider. Petidin egner seg ikke så godt til langvarig behandling pga. metabolitten norpetidin som har lang halveringstid (40 timer) og kan gi kramper og dysfori.

Fentanyl er et opioid som er 100 ganger mer potent enn morfin. Det har vært på markedet i lengre tid for bruk i anestesien. Nå finnes det også som depotplaster for bruk som analgetikum ved akutt og kronisk smerte (spesielt hos kreftpasienter) på linje med de andre sterkere opioidagonistene. Fordi man har en jevn frigjøring av analgetikum, får man en jevn effekt. Fentanyl depotplaster brukes i de tilfeller peroral morfinbehandling ikke gir tilfredsstillende effekt eller har for mange bivirkninger. Alfentanil og sufentanil brukes bare i forbindelse med anestesi.

Alle opioidene har sterkt varierende biologisk tilgjengelighet etter peroral tilførsel pga. førstepassasjemetabolisme i leveren (se Tabell 3  +). Ved regelmessig og individuelt tilpasset peroral dose oppnås likevel tilstrekkelig effekt ved mange typer smerter. Morfin gir mindre risiko for uønsket akkumulasjon enn metadon pga. kortere plasmahalveringstid.

Indikasjoner

• Morfin, oksykodon, ketobemidon, petidin, metadon, fentanyl depotplaster: Se  T20.2 Akutte og kroniske smerter.
  
• Fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, se  T22.3.2.2 Opioider i anestesien.
  

Dosering

Vanlig dosering er angitt under de enkelte legemidlene. Se også  Tabell 4 Ekvianalgetiske doser av sterkere opioidanalgetika og virkningstid. Det er vanskelig å angi doseintervall, og rettesnor ved akutte smerter må være å dosere etter behov. NB! En del av de angitte perorale dosene er relativt mindre enn de parenterale, da graden av smerte bør påvirke valg av administrasjonsform.

• Parenteral dosering: Ekvianalgetiske enkeltdoser fremgår av Tabell 4,  +. I.v. dosering er sikrest. Metadon må ofte doseres noe hyppigere (6 ganger i døgnet) i startfasen, mens man etter 1-3 døgn oftest kan greie seg med fra 2-4 doser i døgnet. Morfin må som regel doseres jevnlig ca. hver 4. time eller oftere.
  
• Peroral/rektal administrasjon: Dosene må være høyere enn ved parenteral dosering og må oftere individualiseres for å oppnå samme analgetiske effekt, se Tabell 4  +. Det er store individuelle variasjoner. Doseringen må alltid titreres til tilfredsstillende smertelindring. Det kreves ofte l-2 dager før full effekt oppnås. Hyppig dosering i startfasen. Man kan forsøksvis begynne med 5-10 mg metadon eller 10-15 mg morfin som enkeltdose, lavest dose hos eldre og svekkede personer. Noe større startdose hvis pasienten har brukt andre analgetika. Det er viktig å gi effektive doser. Ketobemidon doseres som morfin.
  Morfin og metadoninjeksjonsvæsker (10 mg/ml eller 20 mg/ml i hetteglass) kan brukes til peroral eller rektal administrasjon. De smaker lite og irriterer ikke slimhinnene.
  Dokumentasjonen for bruk av stikkpiller er ufullstendig for alle opioider (usikker absorpsjon), men klinisk erfaring tyder på at det er et praktisk og effektivt alternativ særlig til barn.
  
• Epidural injeksjon og kontinuerlig subkutan infusjon ved kroniske smerter hos pasienter med dårlig livsprognose, se  +.
  

Bivirkninger

Kvalme og brekninger, særlig hvis pasienten er oppegående. Kvalmen er ofte situasjonsbetinget og mindre uttalt ved adekvat smertelindring. Døsighet forekommer for alle preparatene. Ketobemidon (og den mulige spasmolytiske komponenten i Ketogan) og petidin kan gi mer munntørrhet enn morfin. Alle opioidene i denne gruppen gir tilnærmet samme respirasjonsdepresjon i ekvianalgetiske doser. Obstipasjon og økt tonus i glatt muskulatur er mest uttalt for morfin. Eufori, miose, urinretensjon, svekket hosterefleks.

Forsiktighetsregler

Opioiddosene må reduseres ved høy alder og nedsatt allmenntilstand. Alle opioidanalgetika kan gi abstinenssymptomer etter regelmessig eller stadig gjentatt bruk i mer enn ca. 10 døgn. Må derfor seponeres gradvis. Rusvirkning og abstinensubehag kan føre til misbruk. Opioidene er klassifisert som spesielt trafikkfarlige. Stor forsiktighet ved intrakraniell trykkstigning og spontanrespirasjon, alvorlig obstruktiv lungesykdom, cor pulmonale. I slike situasjoner bør man titrere seg frem med mindre i.v. doser inntil ønsket effekt. Forsiktighet med petidin ved nyresvikt pga. fare for akkumulering av norpetidin (epileptogent) og økende bivirkninger (delvis antikolinerge). Morfins metabolitter utskilles også renalt. Vil akkumuleres ved langvarig bruk hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Kontraindikasjoner

Respirasjonsdepresjon.

Overdosering

Kjennetegnes ved respirasjonsdepresjon som nødvendiggjør assistert eller kontrollert ventilasjon. Respirasjonsstans kan reverseres med nalokson eller behandles med kunstig ventilasjon hvis pasienten er langtidsbruker av opioid. Pasienter som er sterkt smertepåvirket uten analgetika, må ved opioidoverdosering få nalokson forsiktig i.v. i titrerte doser (0,05-0,1 mg ad gangen til voksne). Fraksjonert dosering etter behov er ønskelig fordi større doser også opphever opioidenes gunstige virkninger (analgesi, sedasjon). Gjentatte naloksondoser kan være nødvendig etter respirasjonsdepresjon, da nalokson har kortere virkningstid enn de fleste opioidene. Etter store opioiddoser kan større naloksondoser være nødvendig.

L20.2.2.3.1 Morfin

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

• Voksne (lavest doser hos eldre):
  
  • I.m., i.v.: Vanlig enkeltdose 10 mg, noe mindre i.v., f.eks. 5 mg (langsom injeksjon). Dosen gjentas etter behov. Vanlige doseintervall i.m. er 3-6 timer. I.m. bør det helst ikke doseres hyppigere enn med 2 timers intervall. Innledningsvis kan hyppige, små doser i.v. (2-4 mg) være hensiktsmessig. Kontinuerlig i.v. eller subkutan infusjon er ofte beste parenterale tilførselsmåte ved kroniske smerter.
    
  • Peroralt ev. rektalt (ved kroniske smerter): Vanligvis 10-30 mg hver 4. time (om nødvendig mer). Depottabletter: 10-30 mg × 2-3. Høyere doser ved behov.
    
• Barn: 0,1-0,2 mg/kg kroppsvekt som enkeltdose (i.m., i.v.). Gjentas etter behov.
  

L20.2.2.3.2 Morfin-skopolamin

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

Vanlig enkeltdose: 5-15 mg morfin, 0,2-0,6 mg skopolamin (0,5-1,5 ml) subkutant eller i.m. I.v. langsomt og i lavere doser. Brukes stort sett bare som premedikasjon (se  T22.2.2.7 Premedikasjon).

L20.2.2.3.3 Ketobemidon

Med og uten difenyldimetylaminobuten

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Egenskaper

Difenyldimetylaminobuten er et antikolinergikum. Hensikten med kombinasjonen er å oppnå spasmeløsende effekt, men det foreligger lite dokumentasjon for dette. Nyere funn kan tyde på at difenyldimetylaminobuten bindes til NMDA-reseptorer.

Dosering

Voksne (lavest dose hos eldre):

• Parenteralt (i.v., i.m.): 2,5-5 mg gjentatt etter behov (lavest dose i.v., langsom injeksjon). Vanlig doseintervall i.m. er hver 3.-6. time. Gir betennelsesreaksjon ved kontinuerlig subkutan infusjon.
  
• Peroralt: 2,5-15 mg hver 4.-6. time.
  
• Rektalt: Fabrikanten angir: 10 mg hver 3.-4. time.
  

L20.2.2.3.4 Petidin

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

• Voksne (lavest doser hos eldre): I.m., langsomt i.v., ev. rektalt: Vanlig enkeltdose: 50-100 mg etter behov, vanligvis hver 3.-6. time.
  
• Barn: 0,5-1,0 mg/kg kroppsvekt i.v., ev. 1,0-1,5 mg/kg i.m. som enkeltdose. Gjentas ved behov.
  

Forsiktighetsregler

Lengre tids bruk av petidin gir akkumulasjon av metabolitten norpetidin (plasmahalveringstid er ca. 40 timer) som kan gi kramper og dysfori. Økt risiko ved nyresvikt.

L20.2.2.3.5 Metadon

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

Voksne (lavest doser hos eldre): Peroralt: 2,5-10(-20) mg, om nødvendig hver 3.-4. time innledningsvis (første døgnet), senere hver 6.-8. time. Ved overgang til parenteral behandling brukes 50-70 % av perorale døgndose.

L20.2.2.3.6 Oksykodon

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

Start med 5 mg peroralt hver 4.-6. time og titrer til effekt. 5 mg oksykodon tilsvarer omtrent 10 mg morfin peroralt.

L20.2.2.3.7 Fentanyl

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

• Sugetablettene: En enhet skal tas i løpet av 15 minutter. Tas ut umiddelbart dersom det oppstår tegn på for stor opioidvirkning.
  
• Plasteret skiftes etter 72 timer. Doseres etter respons.
  
• Parenteralt: Spesialistoppgave. Se  T22.3.2.2 Opioider i anestesien.
  

Graviditet, amming

Se  +. Se også G8 .

L20.2.2.3.8 Alfentanil

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

Spesialistoppgave. Se  T22.3.2.2 Opioider i anestesien.

Interaksjoner

Se G6 .

L20.2.2.3.9 Remifentanil

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

Spesialistoppgave. Se  T22.3.2.2 Opioider i anestesien.

Interaksjoner

Se G6 .

L20.2.2.3.10 Sufentanil

Se  L20.2.2 Opioidanalgetika og  L20.2.2.3 Sterkere opioidagonister.

Dosering

Spesialistoppgave. Se  T22.3.2.2 Opioider i anestesien.

Interaksjoner

Se G6 .