L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner

Generelt

En rekke forskjellige immunglobuliner benyttes i dag i immunmodulerende behandling. Både polyvalent, dvs. normalt, humant immunglobulin til intravenøs bruk og forskjellige typer monoklonale antistoffer anvendes. Det dreier seg om 100 % murine antistoffer, om såkalte kimære og humaniserte monoklonale antistoffer som inneholder hhv. 30 % og 10 % murint protein, og om antistoffer som består av 100 % humant protein. Problemene ved bruk av murine antistoffpreparater ved behandling av mennesker er nedsatt halveringstid i forhold til rent humane antistoffer, dannelsen av humant antistoff mot murinimmunglobulin som reduserer den terapeutiske effekt av antistoffet, samt risiko for anafylaktiske reaksjoner ved gjentatt behandling. Disse problemene reduseres ved bruk av kimære og humaniserte antistoffer, men elimineres ikke.

L18.4.1 Polyvalent (normalt) humant immunglobulin til intravenøs bruk

Se  L1.7 Immunglobuliner og  L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner.

Egenskaper

Fremstilt av plasma fra norske blodgivere. Hver plasmaenhet er kontrollert med hensyn på forkomst av HBV, HCV, HIV-1 og HIV-2. Plasmahalveringstid fra 21 til 34 dager.

Indikasjoner

1. Immunmedierte sykdommer:
   
   • Alvorlige former for idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) hvor annen terapi (f.eks. glukokortikoider, splenektomi) ikke er indisert eller er virkningsløs (se også  T4.4.2.1 Immunologisk nedbrytning av blodplater).
     
   • Kawasakis sykdom, i kombinasjon med acetylsalisylsyre (se spesiallitteratur).
     
   Anvendelse ved andre immunmedierte sykdommer bør fortrinnsvis skje ved spesialavdeling med særlig kompetanse.
   
2. Primær hypo- og agammaglobulinemi.
   
3. Infeksjoner: Immunglobulintilførsel har i en årrekke vært forsøkt som adjuvansterapi ved behandling av akutte alvorlige infeksjoner med både viral og bakteriell etiologi hos pasienter uten kjent immundefekt. Fortsatt mangler imidlertid dokumentasjon for den kliniske nytten av en slik terapi. I.v.
   IgG-terapi i høye doser er aktuell ved den sjeldne kroniske enterovirusencefalitt hos pasienter med primær hypogammaglobulinemi, og i.v. IgG-terapi (ev. kombinert med antiviral terapi) benyttes enkelte steder ved behandling av cytomegalovirus-pnevmoni hos beinmargstransplanterte pasienter. Med disse unntak kan det i dag ikke sies å foreligge indikasjon for immunglobulinterapi ved akutte infeksjoner.
   

Dosering

1. Primær hypo- og agammaglobulinemi: Store mengder IgG kan tilføres slik at IgG-konsentrasjonene i serum kan normaliseres om ønsket. Som substitusjonsterapi ved primær immunsvikt er intravenøs tilførsel et effektivt alternativ til subkutan administrasjon (se  +), som imidlertid bør være første alternativ. Ulempene ved intravenøs IgG-substitusjon er den høye prisen og at behandlingen må gis i sykehus.
   Tilførsel av det aktuelle IgG-preparat utføres med den infusjonshastighet produsenten anbefaler. Det er uenighet om optimal dosering. I alminnelighet er det hensiktsmessig å starte med en IgG-dose på 150-200 mg/kg kroppsvekt hver 3.-4. uke. Imidlertid gjelder det for såvel i.v. IgG-substitusjon som for andre administrasjonsformer at det er store individuelle forskjeller i IgG-behovet fra pasient til pasient. Den endelige doseringen, både når det gjelder mengde per enkeltinfusjon og intervallet mellom infusjonene, må derfor individualiseres etter vurdering av den kliniske effekt på infeksjonstendensen over de første måneder, men også med en viss støtte av konsentrasjonsmålinger av IgG i serum umiddelbart før hver infusjon. Med i.v. IgG-substitusjon bør man ta sikte på å oppnå IgG- konsentrasjoner på minst 5-6 g/l. Enkelte pasienter bør åpenbart ha høyere konsentrasjoner f.eks. ved kronisk lungesykdom som følge av immunsvikt.
   
2. Alvorlige former for idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP): Høyere enn ved substitusjonsbehandling ved hypogammaglobulinemi. Vanligvis 2 g/kg kroppsvekt fordelt på 5 døgn ved induksjonsbehandling. Varierende dosering ved ev. vedlikeholdsbehandling.
   

Bivirkninger

Bivirkninger ved i.v. IgG-tilførsel er vanligvis ganske beskjedne: Noe rygg- eller abdominalsmerter, kvalme, uvelbefinnende, frysninger, hodepine, myalgier, ev. takykardi og forbigående hypo- eller hypertensjon. Slike bivirkninger kan komme relativt tidlig under infusjonen, ev. i timene etter infusjonen. Ved opptreden av bivirkninger skal infusjonen midlertidig stoppes. Dette fører som regel til at bivirkningene forsvinner, slik at infusjonen kan gjenopptas etter 15-30 minutter, i begynnelsen med noe redusert hastighet. Bivirkninger sees hyppigst i forbindelse med første IgG-infusjon, ev. i nærvær av pågående bakteriell infeksjon. Hos pasienter hvor bivirkninger opptrer ved gjentatte infusjoner, kan man gi premedikasjon med paracetamol, antihistaminer eller ev. hydrokortison.

En sjelden gang kan alvorlige reaksjoner med preg av anafylaksi sees (blodtrykksfall, svær dyspné, bevisstløshet etc.). Slike reaksjoner kan også komme etter infusjonens avslutning. Forklaringen kan være at pasienten har dannet antistoffer mot IgA som reagerer med kontaminerende IgA i det tilførte IgG-preparatet. Slike antistoffer kan forekomme hos pasienter med «common variable hypogammaglobulinaemia» og også ved IgG-subklassedefekter assosiert med IgA-mangel. Disse pasientgruppene bør undersøkes med henblikk på antistoffer mot IgA.

Kontraindikasjoner

Pasienter med IgA-mangel og kjent anti IgA. Tidligere anafylaktisk reaksjon på immunglobulin.

L18.4.2 Monoklonale antistoffer

Adalimumab ( +), alemtuzumab ( +), basiliximab/daclizumab ( +), infliksimab ( +), muromonab-CD3 ( +), rituximab ( +), trastuzumab ( +)

Egenskaper

Disse antistoffene benyttes både i transplantasjonssammenheng og i økende grad ved autoimmune sykdommer og ved enkelte andre sykdomstilstander, bl.a. maligne sykdommer.

L18.4.2.1 Adalimumab

Se L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner  +.

Egenskaper

Et rent humant monoklonalt antistoff som ikke inneholder murine peptidsekvenser. Adalimumab binder seg spesifikt til TNF-alfa og nøytraliserer cytokinets biologiske funksjon ved å blokkere interaksjonen med de cellemembranbundne TNF-reseptorene p55 og p75.

Indikasjoner

Moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt hos voksne pasienter som ikke har tilfredsstillende effekt av andre sykdomsmodifiserende legemidler inkludert metotreksat. Adalimumab gis i alminnelighet i kombinasjon med metotreksat.

Dosering, administrasjon, bivirkninger, forsiktighetsregler

Se spesiallitteratur.

Graviditet, amming

Kliniske data mangler. Uheldige effekter på immunsystemet hos det nyfødte barn kan ikke utelukkes, og legemidlet bør derfor ikke gis ved graviditet. Kvinner skal ikke amme i minst 5 måneder etter siste behandling med adalimumab.

L18.4.2.2 Alemtuzumab

Se L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner  +.

Egenskaper

Humanisert monoklonalt antistoff, spesifikt for cellemembranproteinet CD52 som primært uttrykkes på overflaten av normale og maligne B- og T-lymfocytter i perifert blod, men også på monocytter/makrofager og thymocytter. Alemtuzumab medierer lytisk destruksjon av lymfocytter med CD52 på overflaten.

Indikasjoner

Alemtuzumab er indisert i behandlingen av kronisk lymfatisk levkemi, hvor behandling med alkylerende midler ikke har ført til hel eller delvis respons, eller hvor kun kortvarig remisjon (mindre enn 6 måneder) er indusert ved behandling med fludarabinfosfat.

Dosering og administrasjon

Se spesiallitteratur.

Bivirkninger

Over 80 % av pasientene får bivirkninger. Se for øvrig spesiallitteratur.

Graviditet, amming

Alemtuzumab er kontraindisert under graviditet og amming.

L18.4.2.3 Basiliximab/daclizumab

Se L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner  +.

Egenskaper

Basiliximab og daclizumab er monoklonale immunglobuliner som spesifikt bindes til aktiverte T-lymfocytters reseptor for interlevkin-2, slik at T-celleproliferasjonen hemmes. Basiliximab er et kimært (murint-humant), mens daclizumab er et humanisert antistoff.

Indikasjon

Profylakse av akutt organrejeksjon etter nyretransplantasjon. Skal brukes i kombinasjon med ciklosporin og glukokortikoidbasert immunsuppresjon.

Dosering, administrasjon, bivirkninger, forsiktighetsregler

Se spesialitteratur.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Bør ikke brukes av ammende, da opplysninger mangler.

L18.4.2.4 Infliksimab

Se L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner  +.

Egenskaper

Et kimært humant-murint monoklonalt antistoff som binder seg med høy affinitet til løselig membranassosiert tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa) og hemmer aktiviteten av TNF-alfa. Kan sannsynligvis også redusere apoptose i CV4+ T-lymfocytter med membranassosiert TNF-alfa.

Indikasjoner

Alvorlig, aktiv Crohns sykdom som ikke har respondert på behandling med et glukokortikoid og/eller immunsuppressivt legemiddel. Fistulerende Crohns sykdom hos pasienter som ikke har respondert på adekvat konvensjonell behandling.

Symptomatisk behandling av aktiv revmatoid artritt som ikke har respondert tilfredsstillende på annen sykdomsmodifiserende behandling. Bekhterevs sykdom med alvorlige aksiale symptomer og serologiske tegn på inflammasjon.

Dosering, administrasjon, bivirkninger, forsiktighetsregler

Se spesiallitteratur.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Uheldige effekter på immunresponser i det nyfødte barn kan ikke utelukkes. Opplysninger vedrørende amming mangler.

L18.4.2.5 Muromonab-CD3

Se L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner  +.

Egenskaper

Murint monoklonalt immunglobulin (antistoff) som spesifikt bindes til T-lymfocyttens CD3 (T3) og blokkerer cellens antigenreseptor. Derved hemmes T-cellens aktivering og funksjon. Gir kraftig hemning av T-cellemediert immunitet. Effekten er kortvarig og reversibel, og krever oftest daglig (intravenøs) dosering.

Indikasjoner

Behandling av akutt biopsiverifisert, glukokortikoidresistent rejeksjon etter organtransplantasjon og glukokortikoidresistent GVH-(graft-versus-host)sykdom etter stamcelletransplantasjon.

Dosering og administrasjon

Se spesiallitteratur.

Bivirkninger

Et akutt cytokinmediert toksisk syndrom med gastrointestinale symptomer, feber og åndedrettsbesvær sees første timen etter at første, sjeldnere også andre dose av muromonab-CD3 er gitt. Symptomene kan reduseres betraktelig ved profylaktisk administrasjon av glukokortikoider. Lungeødem hvis pasienten er overhydrert når behandlingen startes. Pasienten må overvåkes nøye. Betydelig risiko for infeksjonskomplikasjoner.

Forsiktighetsregler

Unngå overhydrering.

Kontraindikasjoner

Ubehandlet hjertesvikt unntatt ved akutt rejeksjon hos hjertetransplanterte.

Graviditet, amming

Opplysninger mangler.

L18.4.2.6 Rituximab

Se L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner  +.

Egenskaper

Et kimært (humant/murint) monoklonalt IgG₁ antistoff rettet mot antigenet CD20, som er et plasmamembranprotein spesifikt for B-lymfocytter og B-cellederiverte neoplasmer.

Indikasjoner

Kjemoresistent, follikulært (lavgradig malignt) non-Hodgkin lymfom.

Dosering og administrasjon

Gis som intravenøs infusjon. Anbefalt dosering er 375 mg/m² en gang per uke i 4 uker. Se spesiallitteratur.

Bivirkninger

I tilslutning til infusjonen, mest uttalt de første gangene, kan det komme hypersensitivitetsreaksjoner med feber, tretthet, hodepine, myalgi og artralgi, kvalme, diaré og urtikaria/utslett; i sjeldne tilfeller utvikles et mer dramatisk anafylaktisk bilde med angioødem, bronkospasme og blodtrykksfall. DIC-syndrom er også beskrevet.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring er begrenset. En må regne med placentapassasje og mulig tap av B-celler hos fosteret. Opplysninger vedrørende amming mangler. Bør ikke brukes av ammende.

Informasjon

Prevensjon.

L18.4.2.7 Trastuzumab

Se L18.4 Immunmodulerende immunglobuliner  +.

Egenskaper

Rekombinant humanisert IgG₁ monoklonalt antistoff mot human HER2, som er en koreseptor for vekstfaktorer i epidermal vekstfaktor (EGF)-familien. Trastuzumab hemmer proliferasjon og utløser ev. celledød i tumorceller som overuttrykker HER2. Det er også holdepunkter for synergisme mellom effektene av trastuzumab og kjemoterapi.

Indikasjoner

Palliativ behandling av metastatisk mammacancer der det er påvist overuttrykk av HER2 i tumorcellene. Stoffet er under klinisk utprøving også ved andre tumorformer.

Dosering og administrasjon

Trastuzumab gis som intravenøs infusjon. Anbefalt dose er initialt 4 mg/kg kroppsvekt, deretter 2 mg/kg med en ukes intervall mellom infusjonene.

Bivirkninger

I tilslutning til infusjonen, mest uttalt de første gangene, kan det komme hypersensitivitetsreaksjoner med feber, tretthet, hodepine, myalgi og artralgi, kvalme, diaré og urtikaria/utslett. I sjeldne tilfeller utvikles et mer dramatisk anafylaktisk bilde med angioødem, bronkospasme og blodtrykksfall.

Den vanligste alvorlige bivirkningen er kardiale komplikasjoner i form av kardiomyopati med varierende grad av hjertesvikt.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Bør ikke brukes av ammende, da opplysninger mangler.

Forsiktighetsregler

Pasientene må overvåkes under og de første timene etter infusjonen.

Kontroll og oppfølging

Kontroll av hjertets funksjon før og under behandling.

Informasjon

Prevensjon.