L17.3 Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler

(Oppdatert april 2005)

DMARD

Gullpreparater (aurotiomalat, auranofin) ( +), leflunomid ( +), penicillamin ( +)

Omfatter også:

•  L18.4.2.1 Adalimumab.
  
•  L18.6.1 Anakinra
  
•  L18.1.1 Azatioprin.
  
•  L18.2.1 Ciklosporin.
  
•  L2.1.1.1 Cyklofosfamid.
  
•  L18.6.2 Etanercept.
  
•  L18.4.2.4 Infliksimab
  
•  L2.1.1.3 Klorambucil.
  
•  L1.5.1.1 Klorokin/hydroksyklorokin.
  
•  L2.1.2.1 Metotreksat.
  
•  L12.8.1.1 Sulfasalazin.
  

Egenskaper

Det er klare forskjeller mellom midlene når det gjelder kjemi, farmakologiske effekter og bivirkninger. Effekten av DMARD på inflammasjon og symptomer kommer i tillegg til effekten av NSAID. Effekten kommer gradvis (uker til 3-6 måneder), og de fleste påvirker SR og akutt-fase-reaktanter. De har også gunstig effekt på fysisk funksjonsevne, reduserer progresjonen av leddforandringer røntgenologisk (gjelder gullpreparater, metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, ciklosporin, anakinra, etanercept, adalimumab og infliksimab). Observasjonsstudier viser at midlene ofte taper effekt over tid.

Indikasjoner/bruk

Brukes ved aktive sykdomsformer hvor man forventer progresjon og utvikling av funksjonsproblemer og røntgenologiske strukturforandringer i ledd. Man har ikke greid å identifisere kliniske eller laboratoriemessige parametre som predikerer effekt av ulike DMARD. Sulfasalazin, av og til klorokiner og auranofin, brukes ved de mildeste formene, mens metotreksat og leflunomid brukes ved mer aktive former av revmatoid artritt. Bruken av aurotiomalat og ciklosporin har avtatt betydelig de senere år.

Siden sulfasalazin også har effekt ved spondylartropatier og psoriasisartritt, er det en tendens til å velge sulfasalazin ved seronegative artritter, særlig når pasientene også har sykdomsmanifestasjoner som man ser ved spondylartropatier. Metotreksat brukes ved alle typer av revmatoid artritt og regnes som standard DMARD-behandling ved denne sykdommen. Klorokin/hydroksyklorokin velges særlig ved mildere sykdomstyper og ved sykdomstyper som har kliniske manifestasjoner som overlapper med systemisk lupus erythematosus eller beslektede sykdommer. Visse kombinasjoner av forskjellige typer DMARD gir økt effekt uten økt risiko for bivirkninger (f.eks. metotreksat + sulfasalazin + hydroksyklorokin eller metotreksat + ciklosporin). Slik kombinasjonsbehandling er en spesialistoppgave, både når det gjelder indikasjon, kontroll/oppfølging og dosering av legemidlene.

De TNF-blokkerende legemidlene etanercept, adalimumab og infliksimab brukes ved aktiv sykdom når metotreksat eller annen DMARD-behandling ikke har hatt tilstrekkelig effekt. Disse midlene har vist bedre effekt enn standard sykdomsmodifiserende behandling, særlig i kombinasjon med metotreksat ved revmatoid artritt. Etanercept og infliksimab har også særlig god sykdomsmodifiserende effekt ved Bekhterevs sykdom med høy sykdomsaktivitet, og alle tre midler har god dokumentert effekt ved psoriasisartritt. Anakinra har begrenset anvendelse, mens de nye TNF-blokkerende legemidlene har fått en økende anvendelse de siste 2-3 årene (se etanercept  +, adalimumab  + og infliksimab  +).

Forskrivning av DMARD er en spesialistoppgave, men oppfølging og kontroll kan foregå som et samarbeid mellom primærlege og spesialist. Mange revmatologiske avdelinger har utarbeidet veiledninger for bruk og kontroll av disse midlene.

Før behandling bør pasientene kartlegges med generell klinisk undersøkelse og generell blodstatus (SR, Hb, CRP, hvite, trombocytter, ALAT, ASAT, ALP, kreatinin) og dessuten urinstrimler (albumin og blod) for å vurdere ev. kontraindikasjoner og for å ha et laboratoriemessig utgangspunkt.

L17.3.1 Gullpreparater

Aurotiomalat ( +), auranofin ( +)

Se  L17.3 Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler.

Egenskaper

Virkningsmekanismen er bare delvis kjent. Begge har antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper og har vist gunstig langtidseffekt ved revmatoid artritt. I sammenliknende studier synes auranofin mindre effektivt enn aurotiomalat.

Farmakokinetikk

Aurotiomalat og auranofin har svært ulike kjemiske strukturer. Det er store farmakokinetiske forskjeller mellom stoffene.

Aurotiomalat er høygradig plasmaproteinbundet (ca. 95 %), og gir høyere gullkonsentrasjoner i sirkulasjon enn auranofin og langt høyere vevskonsentrasjoner. Plasmahalveringstiden er etter en i.m. injeksjon initialt 6 dager, terminal plasmahalveringstid 10-35 dager. Likevekt oppnås etter 5-10 ukers behandling med 50 mg/uke. Utskilles vesentlig renalt.

Auranofin viser stor tendens til opptak i røde blodceller og høy grad av binding til plasmaproteiner. Plasmahalveringstid ca. 25 dager. Likevekt oppnås etter ca. 12 uker med normaldose 6 mg/dag. Utskilles 90% i feces og 10% renalt.

For begge midlene gjelder at vevskonsentrasjonene av gull er høyest i nyrene. Auranofin tas peroralt, mens aurotiomalat må settes i.m.

Indikasjoner

Aktiv revmatoid artritt. Auranofin brukes ofte ved mildere former enn aurotiomalat.

Dosering og administrasjon

Før behandlingsstart med aurotiomalat bør man gi en testdose på 10 mg i.m. for å avdekke ev. tendens til alvorlig bivirkning, se kontraindikasjoner  +. Ved tilfredsstillende effekt etter en totaldose på 1000 mg, fortsettes med vedlikeholdsbehandling (vanligvis 50 mg hver måned. Respondere bør behandles i flere år.

Har man ikke fått effekt av behandlingen med auranofin etter 3-6 måneder eller 1000 mg aurotiomalat (20 uker à 50 mg), bør behandlingen avbrytes.

Bivirkninger

• Aurotiomalat: Alvorlige hudreaksjoner (utslett, pruritus, stomatitt) og proteinuri.
  
• Auranofin: Mukokutane reaksjoner, diaré og løse avføringer. Proteinuri sjeldnere enn ved aurotiomalat.
  

Ved begge midler kan levkopeni, agranulocytose og trombocytopeni forekomme. Alvorlige og sjeldnere bivirkninger er lungeforandringer (alveolitter), kolitter, nefritter, intrahepatisk kolestase, eksfoliativ dermatitt. Bivirkninger av auranofin er mildere og lettere reversible enn med aurotiomalat.

Graviditet, amming

Sparsomme kliniske data. Dyreforsøk med aurotiomalat har vist fosterskade.

Svært begrensede data tilsier at overgang til morsmelk kan være høy. Tilbakeholdenhet med amming tilrådes pga. risiko for akkumulering og toksisitet hos barnet.

Forsiktighetsregler

Nedsatt leverfunksjon, aktivt ulcus eller andre aktive gastrointestinale sykdommer (enteritter, kolecystitter). Alvorlig hypertensjon, hudutslett, blodsykdommer.

Kontraindikasjoner

Overømfintlighet overfor gull eller andre tungmetaller (fare for anafylaktisk sjokk). Alvorlig nyre- og leversykdommer. Tidligere beinmargshemning.

Kontroll

Hemoglobin, levkocytter, trombocytter, leverfunksjonsprøver, kreatinin og urin undersøkes før behandlingen med aurotiomalat eller auranofin begynner.

Ved bruk av aurotiomalat: Urin undersøkes på protein (strimmel) før hver injeksjon, ved hver eller hver annen injeksjon tas Hb, hvite, og trombocytter, dessuten ALAT, ALP og kreatinin minimum hver annen måned.

Ved auranofin: Hb, hvite, trombocytter og proteinuri minimum hver 2. uke første måned, senere minimum månedlig, i tillegg ALAT, ALP og kreatinin minst hver 3. måned.

Informasjon til pasienten

Pasienten må ta kontakt med lege ved symptomer som kan skyldes bloddyskrasier eller andre alvorlige bivirkninger (feber, neseblødninger, uttalt diaré, munnsårhet eller vondt i halsen, utslett, hudkløe eller ikterus).

L17.3.1.1 Aurotiomalat

Se  L17.3 Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler og  L17.3.1 Gullpreparater.

Dosering

• Voksne:
  
  • Testdose: 10 mg i.m. for å undersøke pasientens toleranse. Se kontraindikasjoner  +.
    
  • Etter 3-4 dager gis to doser på 20 mg med ca. 4 dagers mellomrom, senere 50 mg ukentlig til total dose på 800-1000 mg gull.
    
  • Vedlikeholdsbehandling: 50 mg hver 3.-4. uke.
    
• Barn:
  
  • Testdose: 2-5 mg i.m.
    
  • Dosen økes trinnvis hver uke med 5 mg til enkeltdose per uke på 0,7 mg/kg kroppsvekt.
    
  • Vedlikeholdsdose: 0,7 mg/kg hver 2., 4. eller 8. uke.
    

Gull skal settes dypt i.m. i glutealregionen. Se også  +.

L17.3.1.2 Auranofin

Se  L17.3 Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler og  L17.3.1 Gullpreparater.

Dosering og administrasjon

Bør tas utenom måltidene og svelges hele med rikelig med vann eller saft.

• Voksne: 3 mg × 2.
  
• Barn: 0,1-0,15 mg/kg kroppsvekt/døgn.
  

L17.3.2 Leflunomid

Se  L17.3 Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler.

Egenskaper

Leflunomid er et sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel med antiproliferative egenskaper. Leflunomid er en prodrug som raskt omdannes til den aktive metabolitten A771726 ved førstepassasjemetabolisme i tarmvegg og lever. A771726 hemmer enzymet dihydroorotatdehydrogenase og påvirker derved nysyntesen av pyrimidin og har antiproliferative effekter, spesielt i lymfoid vev. Sannsynligvis påvirkes også cytokiner som har betydning for legemidlets antirevmatiske og sykdomsmodifiserende effekt.

Farmakokinetikk

Leflunomid absorberes relativt raskt og nesten fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon av den aktive metabolitten nås 1-24 timer etter inntak av en enkelt dose. A771726 har en plasmahalveringstid på ca. 2 uker. Denne lange plasmahalveringstiden har to viktige konsekvenser:

1. Ved oppstart av behandling brukes en metningsdose for raskt å oppnå likevekts-plasmakonsentrasjon av A771726.
   
2. Ved alvorlig bivirkning og ved ønske om graviditet (gjelder både kvinner og menn) fremskyndes utskillelsen av A771726 med en anbefalt utvaskingsprosedyre, som består av kolestyramin 8 g × 3 i 11 dager, alternativt kull 50 g × 4 i 11 dager.
   

Indikasjoner

Aktiv revmatoid artritt.

Dosering

• Innledningsvis gis en metningsdose på 100 mg daglig de første tre dager av behandlingen. Ved å spre metningsdoseringen over et noe lengre tidsrom reduseres risikoen for initiale gastrointestinale bivirkninger.
  
• Vedlikeholdsbehandling: 20 mg daglig, ev. 10 mg daglig ved bivirkninger som nødvendiggjør dosereduksjon. Ved behandlingseffekt bør behandlingen kunne kontinueres i flere år. Ved manglende effekt etter 3-6 måneder bør behandlingen avbrytes.
  

Bivirkninger

Mest vanlige bivirkninger er magesmerter, kvalme, diaré og håravfall. Hudreaksjoner kan være milde, men i sjeldne tilfelle også alvorlige (Stevens- Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme, anafylaktoide reaksjoner). Noen studier tyder på en blodtrykksøkende effekt. Det er også sett forandringer i leverenzymer. Endringer i blodbildet med fall i trombocytter og hvite blodlegemer kan også forekomme.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Skal ikke brukes til gravide. Virkningsmekanismen tilsier risiko for fosterskade. Teratogent i forsøksdyr. Pga. lang plasmahalveringstid av aktiv metabolitt, må legemidlet seponeres minst to år før planlagt graviditet. Utskillelsen kan ev. fremskyndes ved å benytte en anbefalt utvaskningsprosedyre beskrevet foran under farmakokinetikk ( +).

Før befruktning, enten 2 år etter at leflunomid er seponert eller etter utvasking, skal plasmakonsentrasjonen av A771726 måles med minst 14 dagers mellomrom. Hvis plasmakonsentrasjonen begge ganger er < 0,02 mg/l og man avventer ytterligere 3 måneder, er risikoen for føtal toksitet liten (minimal).

Det foreligger ikke data om risiko for føtal toksitet om mannen bruker leflunomid. Det anbefales likevel at menn følger samme opplegg som kvinner.

Frarådes brukt hos ammende pga. midlets immunsuppressive effekt og manglende erfaring med bruk hos ammende.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet hos pasienter med nyre- og leversykdom.

Kontraindikasjoner

Graviditet og amming. Pasienter med alvorlig immunsvikt, nedsatt beinmargsfunksjon, alvorlige infeksjoner, alvorlig nyre- eller leverinsuffisiens inkludert alvorlig hypoproteinemi.

Kontroll

Undersøkelse av hemoglobin, levkocytter, trombocytter, leverfunksjonsprøver, kreatinin anbefales 2 ganger i måneden den første tiden, så månedlig og deretter, etter 6 måneder, hver annen måned. Blodtrykk bør kontrolleres regelmessig, og effekten av behandlingen vurderes (antallet affiserte ledd, røntgenologisk progresjon og akuttfasereaktanter (CRP og SR)).

Informasjon til pasient

Pasienten må ta kontakt med lege hvis det kommer symptomer som kan skyldes bloddyskrasier eller andre alvorlige bivirkninger (feber, neseblødning, uttalt diaré, hudreaksjoner). Det er viktig å følge det anbefalte kontrollopplegg.

L17.3.3 Penicillamin

Se  L17.3 Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler.

Egenskaper

Kompleksdanner med divalente kationer som kobber, sink, kvikksølv o.l. og øker utskillelsen av disse. Ved cystinuri dannes penicillamin-cysteindisulfid som utskilles. Virkningsmekanismen ved revmatoid artritt er ukjent, og effekt sees ofte først etter 3-4 måneders behandling. Bruken har avtatt betydelig de siste 15 år fordi effekten er dårligere dokumentert enn for andre DMARD og bivirkningene hyppigere og mer alvorlige.

Farmakokinetikk

Penicillamin absorberes raskt fra mage-tarm-kanalen, men nærvær av mat, jern, aluminium, kalsium og proteiner reduserer absorpsjonen. Plasmahalveringstiden er 1-7,5 timer.

Indikasjoner

Alvorlige former for RA med høy sykdomsaktivitet. Kan forsøkes ved sklerodermi, Wilsons sykdom og cystinuri. Metallforgiftninger (se Forgiftninger,  +).

Dosering

• Voksne: Initialt: 125 mg daglig i 4 uker, deretter langsom doseøkning hver 4. uke til ønsket virkning. Doser over 750 mg/døgn er sjelden nødvendig.
  Ved effekt bør man etter en stabil periode på 1-2 måneder forsøke å redusere dosen gradvis (med 250 mg over en 4 ukers periode) til en vedlikeholdsdose på 250 mg daglig eller hver 2. dag. Vanligvis er maksimaldosen 750 mg/døgn. Bare unntaksvis er det nødvendig å øke dosen til 1000 mg/døgn. Ved manglende effekt etter 3-5 måneders terapi bør behandlingen avbrytes.
  
• Barn: Initialt 3-5 mg/kg kroppsvekt/døgn, økes trinnvis med intervall på 4 uker til ca. 10 mg/kg/døgn. Når stabil bedring er oppnådd, reduseres dosen trinnvis som hos voksne. Doseringen til barn må bestemmes i samråd med spesialist.
  

Bivirkninger

Ca. 50 % har bivirkninger innen de første 6 månedene, og de fleste bivirkningene kommer de første 18 månedene. Mange og til dels alvorlige. Hudutslett og såre slimhinner, ev. feber, leddsmerter og hovne lymfeknuter. Tyreoiditt. Nyreskader (proteinuri, hematuri, nefrotisk syndrom). Trombocytopeni er vanlig, alvorligere bloddyskrasier sjeldnere. Metalliknende smak i munnen, ev. nedsatt smaksevne (hyppig, men forbigående). Alvorlig myasteniliknende syndrom og myositt (sjelden). Gastrointestinale (kvalme, anoreksi, epigastralgi, diaré, pankreatitt, hepatitt). Tinnitus, synsforstyrrelser, nevropatier. Pulmonale (allergisk alveolitt, lungefibrose, astma).

Interaksjoner

Se G6  Penicillamin.

Graviditet,    amming

Bindevevsanomalier (cutis laxa) er rapportert. Bør seponeres under graviditet ved revmatoid artritt. Det er holdepunkter for at fortsatt behandling ved Wilsons sykdom beskytter moren mot tilbakefall. Lavest mulig dose bør benyttes. Bruk hos ammende frarådes pga. mulige toksiske effekter i barnet.

Forsiktighetsregler

Nyresykdommer, proteinuri. SLE. Se bivirkninger. Behandling skal bare startes og følges opp av spesialist.

Kontraindikasjoner

Samtidig behandling med gull, klorokin/hydrosyklorokin, cytostatika.

Kontroll

Hb, hvite, trombocytter, ALAT, kreatinin og urin (strimmel) kontrolleres før behandlingsstart og minst hver 2. uke de første 4 måneder, senere hver 4. uke.

Informasjon til pasienten

Pasienten må ta legekontakt ved neseblødninger, ved hud- eller slimhinnereaksjoner og ved uventet endring i allmenntilstanden. Orienter om mulig endring i smakssansen (forsvinner etter 1-3 måneder ved fortsatt behandling). Tas utenom måltid, minst 1 1/2 time før. Rikelig med drikke (vann, ikke melk). Svelges hele.