L17.1 Antiinflammatoriske midler

(Oppdatert april 2005)

Se også  L3.7 Glukokortikoider.

L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler

NSAID

Tradisjonelle NSAID: Aceklofenac ( +), acetylsalisylsyre ( +), deksibuprofen ( +), diflunisal ( +), diklofenak ( +), diklofenak-misoprostol ( +), ibuprofen ( +), indometacin ( +), ketoprofen ( +), ketorolac ( +), meloxikam ( +), nabumeton ( +), naproksen ( +), piroksikam ( +), sulindak ( +), tolfenam ( +)

Koksiber: Celekoksib ( +), etorikoksib ( +), parekoksib ( +), valdekoksib ( +)

Egenskaper

Raskt innsettende antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk effekt. Symptommodifiserende effekt ved revmatiske sykdommer, men ingen sykdomsmodifiserende virkning. Kan også være nyttig som analgetika i noen tilfeller hvor inflammasjon ikke er en viktig del av smertegenesen, for eksempel ved tannekstraksjoner, postoperative smerter, menstruasjonssmerter og migrene.

Den viktigste virkningsmekanismen for NSAID synes å være hemning av prostaglandinsyntesen via blokkering av enzymet cyklooksygenase (COX) i de fleste av kroppens celletyper, inkludert inflammatoriske celler. Midlene påvirker også nøytrofile granulocytter og makrofager.

I ca.1990 påviste man at enzymet cyklooksygenase finnes i to former, cyklooksygenase-1 (COX-1) og cyklooksygenase-2 (COX-2). COX-1 er konstitutivt til stede i mange celler og vev. Hemning av COX-1 medfører reduksjon av blodplatenes aggregering. Dessuten reduseres produksjonen av prostaglandiner med protektive effekter i mageslimhinnen, noe som bryter balansen mellom beskyttende og skadelige faktorer i slimhinnen. Konsekvenser av COX-1-hemning vil kunne være økt blødningstendens og økt risiko for magesår, gastrointestinale blødninger og gastroduodenale perforasjoner. COX-1-indusert platehemning utnyttes også terapeutisk, først og fremst med lavdose acetylsalisylsyre, for å forebygge tromboembolisk sykdom. Acetylsalisylsyre gir i motsetning til de andre NSAID irreversibel hemning av plateaggregasjonen. (Se  +.)

COX-2 oppreguleres (induseres) ved inflammasjon. Hemning av COX-2 er en viktig forklaring på antiinflammatoriske og analgetiske effekter av NSAID. Konstitutivt uttrykt COX-2 er også til stede i enkelte celler og vev, bl.a. i nyre og vaskulært endotel.

Tradisjonelle NSAID er hemmere av både COX-1 og COX-2 (ikke-selektive hemmere). Hemning av konstitutivt COX-1 forklarer mange av midlenes bivirkninger, særlig hemning av blodplatenes aggregering og risiko for magesår, gastrointestinale blødninger og gastroduodenale perforasjoner. Enkelte studier tyder på at hemningen av COX-1 varierer mellom ulike NSAID. Diklofenak, meloxikam og nabumeton er sannsynligvis svakere hemmere av COX-1 (litt mer COX-2-selektive) enn mange av de andre tradisjonelle NSAID.

En ny gruppe NSAID er utviklet, kalt koksiber, eller selektive COX-2-hemmere (celekoksib, etorikoksib, parekoksib, valdekoksib). Den viktigste forskjellen i forhold til tradisjonelle NSAID er at denne gruppen legemidler ikke hemmer COX-1 i terapeutiske doser. De gir lavere risiko for magesår og hemmer heller ikke blodplatenes aggregering. Et av disse legemidlene, rofekoksib, ble trukket fra markedet 30. september 2004 pga. økt forekomst av kardiovaskulære hendelser i en placebokontrollert studie for å forebygge kolorektal cancer.

VIGOR-studien (publisert 2000) viste en økt forekomst av kardiovaskulære hendelser med rofekoksib sammenliknet med naproksen. Forskjellen ble først forklart ved at naproksen kunne ha en kardioprotektiv effekt i høy dose pga. vedvarende hemning av tromboksanproduksjon/blodplateaggregering. Noen epidemiologiske studier forsterket mistanken om at rofekoksib kunne ha skadelige kardiovaskulære effekter. I den ovennevnte placebokontrollerte studie for å undersøke effekten på koloktal cancer ble forskjellen mellom rofekoksib og placebo vist etter 18 måneders behandling. Tilsvarende forskjell er ikke funnet i placebokontrollerte studier ved revmatiske sykdommer eller Alzheimer. Imidlertid er det senere også påvist økt forekomst av kardiovaskulære hendelser med celekoksib i en placebokontrollert cancer prevensjonsstudie, og disse skadelige effektene var mest uttalt ved høye doser (400 mg × 2). En annen studie har også vist økt forekomst av kardiovaskulære hendelser med parekoksib/valdekoksib ved smertebehandling etter koronarkirurgi, og en studie (ved Alzheimers sykdom) har også vist lett økt forekomst ved bruk av naproksen, men ikke celekoksib, sammenliknet med placebo.

• Mekanismen for den protromboliske effekt av koksiber er trolig større hemning av dannelsen av prostasyklin (COX-2-mediert) enn av tromboksan (COX-1-mediert) i små kar - noe som i så fall tilsier at trombotiske kardiovaskulære bivirkninger er en klasseeffekt for COX-2-selektive NSAID.
  
• En alternativ (eller annen) forklaring kunne være økt blodtrykk - noe man vet kan skje med alle hemmere av COX-2, dvs. både tradisjonelle NSAID og koksiber. Den økte forekomst ved bruk av naproksen i ovennevnte Alzheimerstudie er også forenlig med en slik mekanisme.
  

Man kan også tenke seg at det er andre og ukjente mekanismer som ligger bak. Det er verdt å merke seg at funn i studier langt fra har vært konsistente, og antallet fatale kardiovaskulære hendelser i enkelte studier har vært lavere enn det man vanligvis ser ved f.eks. akutt hjerteinfarkt. Den absolutte risikoøkning for kardiovaskulære hendelser sammenliknet med placebo er også usikker, og er i hvert fall lavere enn den absolutte risikoøkning for magesårskomplikasjoner med konvensjonelle NSAID sammenliknet med COX-2 hemmere hos pasienter med kjente risikofaktorer for utvikling av magesår. Det er også viktig at konvensjonelle NSAID med unntak av naproksen ikke har vært testet med tanke på kardiovaskulære hendelser i store placebokontrollerte undersøkelser.

I februar 2005 er det gjort omfattende granskinger av disse legemidlene både i FDA og EMEA. På bakgrunn av granskingen i EMEA har Legemiddelverket utgitt følgende generelle anbefaling for bruk av selektive COX-2-hemmere:

• COX-2-hemmere skal ikke brukes hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag.
  
• COX-2-hemmeren etorikoksib (Arcoxia) skal i tillegg ikke brukes hos pasienter med hypertensjon (økt blodtrykk) der blodtrykket ikke er behandlet tilfredsstillende.
  
• Leger bør være varsomme med å forskrive COX-2-hemmere til pasienter med risikofaktorer for hjertesykdom som hypertensjon, hyperlipidemi (økt kolesterolnivå), diabetes og røyking, samt hos pasienter med perifer vaskulær sykdom.
  
• På bakgrunn av den kardiovaskulære risikoen anbefales leger å forskrive laveste effektive dose i kortest mulig tid.
  

Farmakokinetikk

NSAID absorberes hurtig og nesten fullstendig med maksimal plasmakonsentrasjon innen 1-4 timer. Enterotabletter har forsinket absorpsjon og bør ikke benyttes når man ønsker raskt innsettende effekt. Biologisk plasmahalveringstid varierer fra 2-3 timer (diklofenak, ibuprofen, ketoprofen) til 20-70 timer (piroksikam). NSAID har høy plasmaproteinbindingsgrad (over 90 %) og metaboliseres i stor grad i lever.

Plasmakonsentrasjonsmålinger har ikke hatt noen relevans for å fastsette doseringen med unntak av antirevmatiske doser av acetylsalisylsyre. Sistnevnte legemiddel brukes nå i liten grad i behandling av muskel- og skjelettsykdommer.

Indikasjoner

De forskjellige NSAID har i prinsippet lik virkningsprofil, men litt ulike godkjente indikasjoner.

• Akutte og kroniske inflammasjonstilstander i muskel- og skjelettsystemet.
  
• Artrose.
  
• Feber: Acetylsalisylsyre og ibuprofen er godkjent for bruk ved feber. Ibuprofen bør antakelig foretrekkes fremfor acetylsalisylsyre pga. risiko for bivirkninger (se også  T19.1 Feber).
  
• Tromboseprofylakse: Acetylsalisylsyre er godt dokumentert i profylakse av arteriell tromboembolisk sykdom etter hjerteinfarkt, ved ustabil angina pectoris og ved TIA (se  +,  + og  +).
  
• Dysmenoré: Indikasjon dysmenoré er godkjent for diflunisal, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, piroksikam, og valdekoksib.
  
• Familiær adenomatøs polypose (FAP) (godkjent for celekoksib).
  
• Nyre- og gallesteinssmerter: Prostaglandinsyntesehemmere kan være effektive ved nyre- og galleveiskolikk. Reduksjon i ødem vil føre til trykkfall og redusert smerte. Selv om dette må antas å være en generell effekt av ikke-steroide antiinflammatoriske midler, er bare indometacin og diklofenak (som injeksjon) godkjent ved disse tilstandene (begge to for nyresteinskolikk, men bare indometacin for gallesteinskolikk).
  
• Menoragi (godkjent for naproksen).
  
• Migrene (godkjent for diklofenak, naproksen og tolfenam).
  
• Persisterende ductus arteriosus hos nyfødte (godkjent for ibuprofen).
  
• Smerter: Lette til moderate smerter (muskel-, skjelettsmerter, hodepine), også lettere smerter etter traumer, postoperative smerter, cancersmerter. Ketorolac (i.v./i.m.) kan ha analgetisk effekt tilsvarende 6-12 mg morfin ved postoperative smerter. Diklofenak (i.m.) og indometacin (i.m./i.v.) kan ha tilsvarende sterke smertestillende effekter.
  Koksiber kan ha fordeler ved behandling av postoperative smerter ved at de ikke hemmer COX-1 og derfor ikke øker blødningstendens. Anbefalt dose for parekoksib er 40 mg intramuskulært eller intravenøst.
  
• Øye: Indometacin og diklofenak øyedråper: Pre- og postoperativt, smertefulle posttraumatiske tilstander i kornea og konjunktiva, herunder fotoelektrisk keratitt og snøblindhet. Kronisk, ikke infeksiøs konjunktivitt.
  

Valg av legemiddel

Det er små forskjeller mellom de ulike typer NSAID mht. analgetisk og antiinflammatorisk effekt. Imidlertid kan man se at én pasient kan respondere ulikt på forskjellige NSAID, og det kan derfor være aktuelt å prøve seg frem med forskjellige typer ved dårlig effekt. De nye koksiber (celekoksib, etorikoksib, valdekoksib) er vist å ha sammenlignbar effekt med tradisjonelle NSAID ved sykdommer der det er gjennomført studier. I to studier hadde 90 mg etorikoksib bedre effekt enn 1000 mg naproksen (revmatoid artritt og Bekhterevs sykdom).

Risikoen for alvorlige gastrointestinale bivirkninger er sannsynligvis mediert gjennom hemning av COX-1. Koksiber gir derfor mindre forekomst enn tradisjonelle NSAID av både dyspepsi, endoskopiske lesjoner og gastrointestinale ulcuskomplikasjoner. Risikoreduksjonen for legemiddelinduserte ulcuskomplikasjoner inkludert mageblødninger er i størrelsesorden 50-60 % med de nye koksiber. Koksiber skal ikke brukes hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag. Man skal være generelt varsom med bruk av NSAID og koksiber hos pasienter med hypertensjon. Særlig etorikoksib har vist økt forekomst av hypertensjon sammenliknet med diklofenak.

Det er relativt beskjedne prisforskjeller mellom de tradisjonelle NSAID som nå er på markedet. Kombinasjonspreparatet diklofenak-misoprostol koster mer enn vanlig diklofenak, men foretrekkes fremfor diklofenak alene hos pasienter med økt risiko for magesårskomplikasjoner. Koksiber (celekoksib, etorikoksib, valdekoksib) koster også mer enn tradisjonelle NSAID, men bør foretrekkes hos pasienter med økt risiko for gastrointestinale komplikasjoner og ved blødningssykdommer; altså ved kliniske tilstander hvor man vil unngå hemning av COX-1.

Doseringsregler

Individualiseres. Ut fra de nyeste resultater når det gjelder kardiovaskulære bivirkninger vil man ved kroniske revmatiske sykdommer/smertetilstander vanligvis anbefale at indikasjonen vurderes etter et seponeringsforsøk hvor man verifiserer at legemidlet virkelig har en symptommodifiserende effekt på smerte, stivhet og/eller bevegelsesevne/funksjon. Intermitterende behandling kan forsøkes, styrt etter sykdommens og smertens intensitet. Dessuten bør man bruke laveste dose som har effekt. Preparatvalg og indikasjon må sees i sammenheng med om pasienten har hypertensjon, hjertesykdom og høy risiko for magesår. Ved dysmenoré og akutte inflammasjoner: Høy initial dosering, kort varighet av behandlingen.

Bivirkninger

 
• Gastrointestinale bivirkninger, fra dyspeptiske symptomer til livstruende blødninger og perforasjoner. Symptomene kan skrive seg fra øsofagus, ventrikkel, duodenum, tynntarm og kolon/rektum, men ventrikkel- og duodenalforandringene er hyppigst og klinisk mest viktige. Det er ikke sammenheng mellom grad av slimhinneforandringer og symptomatisk besvær. Høy alder, tidligere ulcussykdom, samtidig bruk av glukokortikoider øker risikoen for gastrointestinale komplikasjoner (alvorlig magesår, gastrointestinal blødning, perforasjon). Det er sammenheng mellom dose av NSAID og utvikling av ulcussykdom, og man bør alltid tilstrebe å bruke den lavest mulige effektive dosen. Behandlingstid har også betydning.
  NSAID som ikke hemmer COX-1 (koksiber), bør foretrekkes hos risikopasienter. Koksiber kan også gi magesmerter og dyspepsi, men med mindre forekomst enn tradisjonelle NSAID.
  Alternativt kan ulcusprofylakse overveies hos risikopasienter i form av protonpumpehemmer eller misoprostol, ev. kombinasjonen diklofenak-misoprostol. H₂-antagonister kan ha en beskyttende effekt mot ulcus duodeni. Ved dyspeptisk besvær kan symptomatisk behandling med ulcusmidler forsøkes sammen med NSAID (H₂-antagonister, protonpumpehemmere, antacida, sukralfat).
  
• Nyre og kretsløp: Hos pasienter med avansert nyresvikt eller alvorlig hjertesvikt kan NSAID føre til ytterligere reduksjon i nyrefunksjonen med nedsatt nyregjennomblødning og natriumretensjon. Forverrelse eller fremprovosering av hypertensjon er blitt rapportert, likeledes hjertesvikt.
  De nye koksiber synes i prinsippet å gi de samme effekter som tradisjonelle NSAID på nyrefunksjonen, væskeretensjonen og blodtrykk. Man bør derfor anvende de samme forsiktighetsregler både for celekoksib, etorikoksib og valdekoksib som ved tradisjonelle NSAID når det gjelder denne problemstilling.
  
• Hjerte/tromboser: Forsiktighet bør utvises hos pasienter med koronarsykdom, og koksiber er kontraindisert (se ovenfor).
  
• Andre: Bronkokonstriksjon kan utløses eller forverres hos spesielt utsatte pasienter som allergikere og astmatikere, samt personer med kjent overømfintlighet for acetylsalisylsyre (kryssreaktivitet innen hele gruppen prostaglandinsyntesehemmere). Noen studier indikerer at dette problemet kan være mindre med koksiber. Cerebrale bivirkninger (hodepine, svimmelhet, depresjon, hallusinasjoner, øresus) er hyppigst hos eldre, til en viss grad doseavhengig og sees hyppigst med indometacin. Blødningstendens på grunn av den hemmende effekt på blodplateaggregering (gjelder ikke koksiber).
  
• Sjeldne: Utslett og allergisk reaksjon, patologiske leverfunksjonsprøver (sannsynligvis hyppigere med diklofenak enn andre NSAID), histologiske leverforandringer, hematologiske bivirkninger (aplastisk anemi, agranulocytose, levkopeni, trombocytopeni). NSAID er blant de viktigste medikamentelle årsaker til anafylaktisk sjokk, Stevens-Johnsons syndrom og Lyells syndrom. Celekoksib, parekoksib og valdekoksib er sannsynligvis assosiert med økt forekomst av utslett hos sulfaallergikere.
  

Interaksjoner

Se G6 NSAID.

Graviditet, amming

Acetylsalisylsyre er i noen studier rapportert å øke risikoen for misdannelser. I dyreforsøk er flere NSAID teratogene. Selv om det er motstridende data, gir selve virkningsmekanismen for alle disse stoffene grunn til en viss tilbakeholdenhet. NSAID kan også gi føtal nyreskade med oligohydramniosis. Mot slutten av svangerskapet bør en dessuten være forsiktig pga. risiko for blødning og lukking av ductus arteriosus in utero med pulmonal hypertensjon. NSAID virker rihemmende. Koksiber skal ikke brukes av gravide.

Ingen av de vanligste NSAID synes å overføres i mengder som gir farmakologiske effekter hos det brysternærte barnet ved bruk av enkeltdoser eller middelshøye doser som vedlikeholdsbehandling. Ved valget mellom flere NSAID er kort plasmahalveringstid og lav toksisitet av størst betydning. Diklofenak, ibuprofen, ketoprofen eller ketorolac er førstevalg. Opplysninger om overgang til morsmelk av COX-2-hemmerne og klinisk erfaring ved bruk hos ammende mangler.

Forsiktighetsregler

Behandling bør gjennomføres med lavest mulig effektive dose. Legemidler med kort plasmahalveringstid foretrekkes fremfor midler med lang plasmahalveringstid hos pasienter med økt risiko for alvorlige bivirkninger. Depotformuleringer og enterotabletter gir ikke vesentlig mindre risiko for alvorlige bivirkninger enn vanlige formuleringer.

Stor forsiktighet bør utvises hos pasienter med koronarsykdom, hjertesvikt og kjent hypertensjon. Tradisjonelle NSAID bør ikke brukes til blødere eller andre med redusert hemostasekontroll (f.eks. antikoagulerte pasienter). Stor forsiktighet bør utvises ved tidligere ulcus og hos pasienter med høy risiko for ulcussykdom (se foran under gastrointestinale bivirkninger,  +). Seponering, spesielt av acetylsalisylsyre, ev. også tradisjonelle NSAID bør overveies ved operasjoner (tidspunkt avhengig av plasmahalveringstid) og større skader pga. blødningsrisiko. Acetylsalisylsyre bør seponeres én uke før pga. irreversibel platehemning. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom.

Stor varsomhet til pasienter med sterkt nedsatt nyre- eller leverfunksjon (cirrhose). Forsiktighet hos pasienter med væskeretensjon og hos brukere av diuretika. Bør unngås i svangerskap (se foran  +).

NSAID kan maskere vanlige tegn og symptomer på infeksjoner.

Kontraindikasjoner

Må ikke brukes ved kjent overømfintlighet. Celekoksib, parekoksib og valdekoksib er kontraindisert ved kjent sulfa-allergi. Salisylindusert astma (risiko for akutt bronkokonstriksjon (astma)). Hvis en pasient har reagert med akutt bronkokonstriksjon på ett av disse midlene, er det stor risiko for en tilsvarende reaksjon på de andre. Ev. terapiforsøk med lavdose av koksib eller et tradisjonelt NSAID med kort plasmahalveringstid (ketoprofen, ibuprofen, diklofenak). Aktivt ulcus pepticum, pågående gastrointestinal blødning. Selektive COX-2-hemmere er kontraindisert hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag.

Kontroll og oppfølging

Oppmerksomhet om aktuelle bivirkninger. Oftest bør dosereduksjon (ev. seponering) vurderes etter en stund for å evaluere behandlingseffekten.

Overdosering

Overdoseringssymptomer som kvalme, svimmelhet, hodepine og brekninger kan forekomme. Størst risiko med acetylsalisylsyre, særlig hos små barn (metningskinetikk) (se  +).

Informasjon til pasienten

Vanligste bivirkninger (gastrointestinale, cerebrale, allergi/bronkial obstruksjon, væskeretensjon (ved nyre- og/eller hjertesvikt og alvorlig leversykdom)). Tablettene bør tas med rikelig drikke. Ved å ta tablettene til mat, kan muligens risikoen for bivirkninger fra magen reduseres. For enterotabletter spiller dette imidlertid ingen rolle.

De forskjellige NSAID doseres individuelt. Siden legemidlene har en symptomdempende effekt, kan pasientene i mange tilfeller prøve seg frem innenfor visse doseringsrammer, dvs. med intermitterende behandling styrt etter egne subjektive plager (f.eks. døgndoser naproksen 0,5-1 g, ketoprofen 0,1-0,3 g, piroksikam 10-20 mg, ibuprofen 1,2-2,4 g osv.). Dette betyr at pasientene kan gå ned i dose på egen hånd når de får mindre smerter og stivhet og øke dosen når de får symptomene tilbake. Man bør ikke kombinere forskjellige preparater av NSAID. For celekoksib, valdekoksib og etorikoksib bør man også prøve seg frem med tanke på å finne laveste effektive dose (høyeste anbefalte dose ved kronisk dosering er henholdsvis 400, 20 og 90 mg per døgn).

NSAID må ikke kombineres med hverandre eller andre midler som påvirker hemostasen, f.eks. warfarin, uten etter klar avtale med lege. NB! reseptfrie pakninger.

L17.1.1.1 Aceklofenac

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Den antiinflammatoriske effekten er undersøkt både ved akutt og kronisk inflammasjon, og er likeverdig med diklofenak. Aceklofenac har muligens lavere bivirkningsfrekvens enn diklofenak.

Farmakokinetikk

Aceklofenac metaboliseres via cytokrom P-450 2 C9 (se  +). Biologisk tilgjengelighet er nær 100 % etter peroralt inntak. Konsentrasjonsforholdet mellom synovialvæske til plasma er ca. 0,6. Ca. 70 % utskilles i urinen, ca 20 % via feces. En liten del utskilles som metabolitten diklofenak. Plasmahalveringstid for eliminasjonen er 3,5-6,2 timer.

Dosering

0,2 g daglig fordelt på en morgen- og en kveldsdose. Ved nedsatt leverfunksjon bør dosen reduseres og en initial dose på 0,1 g er anbefalt.

L17.1.1.2 Acetylsalisylsyre

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Acetylsalisylsyre virker analgetisk i middels store doser (1-3 g per dag). Den antiinflammatoriske effekt sees bare ved høyere doser på 3 g eller mer per dag. Plasmakonsentrasjon av salisylsyre bør være mellom 1,0 og 1,8 mmol /l for å oppnå antiinflammatorisk effekt. Toksiske reaksjoner sees ved verdier over 2,2 mmol/l (ca. 400 mg/l). Serumkonsentrasjonbestemmelse er aktuelt ved mistanke om forgiftninger.

Antitrombotisk effekt, spesielt på arterielle tromboser. Lavere doser gir irreversibel hemning av enzymet cyklooksygenase-1 i blodplatene, noe som reduserer syntesen av tromboksan A₂ og andre prostaglandiner i blodplatene. Gir nedsatt aggregasjons- og «release» funksjon gjennom hele blodplatens levetid (blødningstiden forlenges i inntil en uke etter en litt større dose, se også  L4.4.7 Blodplatehemmere). Ved høyere doser vil man også kunne se påvirkning av prostasyklin gjennom hemning av cyklooksygenase-2 i karendotelet.

Behandling med acetylsalisylsyre etter gjennomgått hjerteinfarkt reduserer mortaliteten og risikoen for nonfatalt reinfarkt. Tilsvarende effekt er vist ved ustabil angina pectoris/truende hjerteinfarkt. Redusert risiko for hjerteinfarkt er også vist ved stabil angina pectoris. (Se  +).

Langtidsbehandling etter mindre hjerneslag (TIA og RIND) reduserer den totale vaskulære mortalitet med ca. 15 % og nonfatale cerebrovaskulære og kardiale infarkter med ca. 30 %. Okklusjonsfrekvensen etter aortokoronar by-pass reduseres.

Farmakokinetikk

Acetylsalisylsyre omdannes til salisylsyre med en plasmahalveringstid på ca. 15 minutter. Eliminasjonen av salisylsyre viser metningskinetikk med plasmahalveringstid på ca. 2-3 timer ved lavt serumnivå og opp til 15-30 timer ved høyt serumnivå. Pga. forgiftningsrisikoen bør man være varsom med doseøkning fordi plasmakonsentrasjonene stiger uforholdsmessig raskt ved doseøkning i øvre terapeutiske dosenivå. Eliminasjonen skjer normalt hurtig via nyrer i form av salisylat og metabolitter. Utskillelsen kan økes ved å øke pH i urin.

Dosering

Acetylsalisylsyre finnes som tabletter som skal løses opp før de inntas. Effekten av disse kommer raskere (i løpet av ca. 30 minutter) enn av vanlige tabletter og enterotabletter. Enterotabletter løses først i tarmen. Effekten kommer etter ca. 1-3 timer.

• Analgesi/febernedsettende effekt:
  
  • Voksne: 0,5-1 g × 3-4, unntaksvis inntil × 6. Maksimum døgndose: 4 g.
    
  • Barn:
    
    • Spedbarn: 10 mg/kg kroppsvekt inntil × 3.
      
    • Større barn: Enkeldose 15 mg/kg kroppsvekt. Videre 10-15 mg/kg × 4. Maksimal døgndose 60 mg/kg kroppsvekt.
      
• Antiinflammatorisk effekt: Tilpasses individuelt med varsom doseøkning og om mulig med kontroll av serumkonsentrasjoner.
  
  • Voksne: 1,5-2 g × 2-3.
    
  • Barn: 20-25 mg/kg kroppsvekt × 2-3.
    
• Tromboseprofylakse: 75-160 mg/døgn. Initialt 300 mg i form av et hurtigvirkende preparat (oppløselig tablett) ved akutt hjerteinfarkt og TIA.
  

Bivirkninger

Se  +. Det er trolig en assosiasjon mellom acetylsalisylsyre og Reyes syndrom (encefalittbilde, leveraffeksjon og hypoglykemi). Derfor bør paracetamol foretrekkes ved antipyretisk behandling.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Se  +. Overgang til morsmelk er liten. Kan brukes av ammende som tromboseprofylakse eller ved sporadisk bruk inntil 2 g daglig.

Overdosering

Øresus og svimmelhet. Forgiftning: Forhøyet temperatur, forbigående respiratorisk alkalose, etter hvert ev. metabolsk acidose. Krever sykehusbehandling. Barn < 1 år er spesielt utsatt for acidoseutvikling ved overdosering med acetylsalisylsyre.

Kontroll og oppfølging

Serumkonsentrasjonsmåling kan være nyttig for vurdering av terapeutisk dose/overdosering.

Informasjon til pasient

Se  +. Ved bruk av acetylsalisylsyre ved akutte smerter bør preparater som er løselige i vann brukes fordi disse absorberes raskest. Risiko for gastrointestinale blødninger. Ved bruk av fast dosering for å oppnå antiinflammatorisk effekt, bør man overvåke nøye med henblikk på tegn på overdosering (øresus, svimmelhet, hodepine, kvalme, svetting, hyperventilasjon).

L17.1.1.3 Deksibuprofen

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Deksibuprofen er den farmakologisk aktive enantiomeren av racemisk ibuprofen (se L17.1.1.7  +).

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon etter ca. 2 timer, plasmahalveringstid 2-3 timer.

Indikasjoner

Artrose, primær dysmenoré, andre typer mild til moderat smerte som muskel-, skjelett- og tannsmerter.

Dosering og administrasjon

Individuell, avhengig av klinisk tilstand. Kan i utgangspunktet gis i doser som svarer til det halve av det som anbefales for racemisk ibuprofen. Vanlig dose, voksne: 600-900 mg, fordelt på 2-3 enkeltdoser. Maksimal enkeltdose 400 mg, maksimal døgndose 1,2 g. Anbefales foreløpig ikke gitt til barn og unge under 18 år.

Graviditet, amming

Se  +. Overgang til morsmelk er minimal.

L17.1.1.4 Diflunisal

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Farmakokinetikk

Salisylsyrederivat. Doseavhengig kinetikk. Maksimal plasmakonsentrasjon etter 2 timer. Plasmahalveringstid 10-12 timer ved terapeutiske doser.

Dosering

Diflunisal har langvarig virkning, og effekten etter en enkel dose kan vedvare i 12 timer. Initialt: 0,5 g × 2. Vedlikeholdsdosering: 0,25-0,5 g × 2 (maksimalt 1 g daglig). Tablettene bør svelges hele.

Graviditet, amming

Se  +. Ammende bør unngå langtidsbruk av høye doser.

L17.1.1.5 Diklofenak

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon ca. 2 timer etter peroralt inntak, plasmahalveringstid 1-2 timer.

Dosering

• Voksne: 50 mg × 2-3. Barn (under 50 kg): 1 mg/kg kroppsvekt × 2-3.
  
• Nyresteinsanfall: 75 mg dypt i.m. Hvis pasienten fortsatt har smerter etter 20 minutter, kan ytterligere 75 mg gis. Rektalt: 100 mg i tilfelle nye anfall.
  
• Øyedråper: 1 dråpe × 4.
  
• Gel: Påføres lokalt 2 ganger daglig.
  

L17.1.1.6 Diklofenak-misoprostol

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler,  L17.1.1.5 Diklofenak og  L12.3.4.1 Misoprostol.

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon av diklofenak etter ca. 4 timer.

Indikasjoner

Tilstander hvor behandling med NSAID er indisert og hvor det er økt risiko for ulcussykdom.

Dosering

50 mg diklofenak, 0,2 mg misoprostol × 2-3. Bør tas direkte etter måltid for å unngå bivirkninger fra øvre gastrointestinaltractus.

L17.1.1.7 Ibuprofen

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Har muligens mindre bivirkninger enn andre NSAID, men forskjellen i favør av ibuprofen kan skyldes sammenlikning av ikke-ekvieffektive doser. Det foreligger muligheter for interaksjon mellom ibuprofen og lavdose acetylsalisylsyre, ved at ibuprofen opphever effekten av lavdose acetylsalisylsyre når legemidlene gis samtidig.

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon etter 1-2 timer, plasmahalveringstid ca. 2 timer.

Dosering

Individuell, avhengig av klinisk tilstand. Vanlige tabletter doseres 3-4 ganger daglig, depottabletter 2 ganger daglig.

• Voksne: Vanlig dosering 0,6-0,8 g × 3. Maksimal døgndose 2,4 g daglig. Ved feber 0,2 g inntil 4 ganger daglig.
  
• Barn: ca. 10 mg/kg kroppsvekt × 3.
  

Graviditet, amming

Se  +. Overgang til morsmelk er minimal.

L17.1.1.8 Indometacin

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Et meget virksomt NSAID, men stor risiko for bivirkninger (hodepine, svimmelhet i tillegg til andre vanlige NSAID-utløste bivirkninger).

Farmakokinetikk

Raskt og fullstendig opptak etter peroral administrasjon. Maksimal plasmakonsentrasjon nås innen 1/2-2 timer. Plasmahalveringstid 4-5 timer.

Dosering

• Peroralt: 25-50 mg × 2-3, maksimalt 150 mg/dag.
  
• Rektalt (ved nattsmerter og morgenstivhet): 50-100 mg om kvelden. Om nødvendig gjentatt tidlig om morgenen.
  

Total døgndose (oralt + rektalt) bør ikke overstige 200 mg.

• Parenteralt (gallesteinsanfall og nyresteinsanfall): 50 mg gis langsomt i.v. over 5 minutter. For rask intravenøs injeksjon kan gi forbigående svimmelhet. Samme dose kan gjentas etter 1/2 time ved utilfredsstillende effekt.
  

Bivirkninger

Se  +. Bivirkninger er hyppigst hos eldre og til en viss grad dose- og behandlingstidavhengige. Sterk hodepine og svimmelhet forekommer. Gastrointestinale bivirkninger kan være alvorlige.

Graviditet, amming

Se  +. Overgang til morsmelk er minimal.

L17.1.1.9 Ketoprofen

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Egenskaper som ibuprofen, men hyppigere bivirkninger.

Farmakokinetikk

Maksimal serumkonsentrasjon etter ca. 1-2 timer for kapslene. Depotkapslene virker mye senere på grunn av enterodrasjeringer, som medvirker til at absorpsjonen ikke begynner før to timer etter at kapselen er svelget. Plasmahalveringstid ca. 2 timer. Konsentrasjonen i synovialvæsken er høyere enn i serum. Absorpsjon av lokalt applisert gel påskyndes av massasje på appliseringsstedet. Virker kun lokalt.

Dosering

• Peroralt: Døgndose vanligvis 150-300 mg (50-100 mg × 2-3). Depotkapsler: 200 mg daglig (morgen eller kveld).
  
• Gel: Masseres inn over det inflammerte området 2-3 ganger daglig
  

Bivirkninger

Se  +. Ved bruk av gel er det risiko for hudirritasjon (erytem, kløe), i sjeldne tilfeller også fotosensibilitetsreaksjoner (sol og solarium bør unngås).

Informasjon til pasient

Kapslene bør svelges hele. Depotkapslene kan åpnes og kornene svelges, men må ikke knuses eller tygges.

L17.1.1.10 Ketorolac

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

NSAID med overveiende analgetiske egenskaper, men også antiinflammatorisk og antipyretisk effekt.

Farmakokinetikk

Ketorolac har lengre virketid enn morfin og gir ingen sedering eller kvalme. Effekten inntrer innen en halv time og er maksimal innen en til to timer. Gjennomsnittlig virketid 4-6 timer. Plasmahalveringstid ca. 5,3 timer i plasma.

Indikasjoner

Se  +. Kortvarig behandling av postoperative smerter. Nyresteinssmerter.

Dosering

• Postoperativ smerte: Initialt 10-30 mg i.v. (ev. i.m.), senere 10-30 mg hver 4.-6. time ved behov. Maksimal døgndose 90 mg (til eldre 60 mg).
  
• Nyrestenssmerter: 30 mg i.v. (ev. i.m.) som en enkelt dose.
  

Graviditet, amming

Se  +. Overgang til morsmelk er minimal.

L17.1.1.11 Meloxikam

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

NSAID med relativt langsomt innsettende effekt; mindre egnet ved akutte inflammasjonstilstander. Noen studier tyder på lavere forekomst av gastrointestinale bivirkninger enn ved andre NSAID. Dette kan skyldes en mindre grad av COX-1-hemning enn andre NSAID.

Farmakokinetikk

Plasmahalveringstid ca. 20 timer. Meloxikam går over i synovialvæsken.

Dosering

7,5-15 mg en gang daglig. Laveste dose til pasienter med alvorlig redusert nyrefunksjon.

L17.1.1.12 Nabumeton

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Enkelte studier tyder på lavere forekomst av magesår med nabumeton enn med andre tradisjonelle NSAID.

Farmakokinetikk

Nabumeton er en prodrug; effekt skyldes aktiv metabolitt, 6-metoksy-2-naftyleddiksyre (6-MNA). Absorpsjon øker ved samtidig matinntak. Plasmahalveringstid for aktiv metabolitt ca. 22 timer.

Dosering

Vanligvis 1-2 g daglig. Kan tas en gang i døgnet, ev. fordeles på flere doser.

L17.1.1.13 Naproksen

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Farmakokinetikk

Raskt og fullstendig opptak. Maksimal plasmakonsentrasjon etter ca. 2 timer med vanlige tabletter. Med enterotabletter maksimal plasmakonsentrasjon etter 4-5 timer. Plasmahalveringstid 10-17 timer.

Dosering

Dosering 2 ganger i døgnet (morgen og kveld). Vanlig dose:

• Voksne og barn over 50 kg: 0,25-0,5 g × 2.
  
• Barn fra 5 år til 50 kg: 5 mg/kg kroppsvekt × 2.
  

Graviditet, amming

Se  +. Overgang til morsmelk er minimal.

L17.1.1.14 Piroksikam

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Farmakokinetikk

Lang plasmahalveringstid (ca. 50 timer). Pga. den lange plasmahalveringstiden er det tilstrekkelig med dosering en gang daglig.

Dosering

• Voksne: Vanligvis 10-20 mg daglig ev. høyere startdose (40 mg) de første par dagene og deretter 10-20 mg daglig.
  
• Barn: Fra 5 til 20 mg per døgn avhengig av alder og kroppsvekt.
  

Graviditet, amming

Se  +. Overgang til morsmelk er liten.

L17.1.1.15 Sulindak

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Sulindak er en prodrug som metaboliseres til to hovedmetabolitter. Noen studier kan tyde på at sulindak i mindre grad enn andre NSAID hemmer prostaglandinsyntesen i nyrene og derfor muligens er noe mindre risikabelt hos pasienter med nyresvikt, hjertesvikt, hypertoni.

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 3-4 timer. Plasmahalveringstid er ca. 8 timer, og for den aktive sulfidmetabolitten ca. 16 timer.

Dosering

Voksne: 0,2 g × 2.

L17.1.1.16 Tolfenam

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Farmakokinetikk

Absorberes nesten fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon etter ca. 1,3 timer. Plasmahalveringstid ca. 2 timer. Tolfenam er høygradig plasmaproteinbundet (99 %). Metaboliseres i leveren.

Dosering

Migrene (voksne): 200 mg når de første symptomene på anfall starter. Kan gjentas én gang etter 1-2 timer ved behov. (Maksimal anbefalt døgndose er 400 mg.)

L17.1.1.17 Celekoksib

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Hemmer COX-2 uten å hemme COX-1 (koksib). Forhøyete COX-2-nivåer finnes i premaligne lesjoner som adenomatøse kolorektale polypper, og celekoksib hemmer dannelse av tumor. Virkningen kan relateres til induksjon av apoptose og hemning av angiogenese.

Indikasjoner

Symptomlindring ved behandling av artrose eller revmatoid artritt. Tilleggsbehandling til kirurgi og rutinemessig endoskopisk overvåkning ved familiær adenomatøs polypose (FAP). Behandlingen er en spesialistoppgave.

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon nås etter ca. 2-3 timer. Plasmahalveringstid: 8-12 timer.

Dosering

Vanlig dose ved

• Artrose: 0,1 g × 2 eller 0,2 g en gang daglig.
  
• Revmatoid artritt: 0,2 g × 2 eller 0,4 g en gang daglig.
  
• Familiær adenomatøs polypose: 0,4 g × 2.
  

Forsiktighetsregler

Legemiddelverkets anbefaling for bruk av selektive COX-2-hemmere, se  +.

Interaksjoner

Se G6  .

Graviditet, amming

Se  +. Klinisk erfaring mangler. Legemidlet er kontraindisert ved graviditet fordi dyreforsøk har vist fosterskadelig effekt.

L17.1.1.18 Etorikoksib

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Hemmer COX-2 uten å hemme COX-1 (koksib). Rask absorpsjon og både rask og langvarig smertestillende effekt.

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon er observert etter ca. 1 time etter fastende administrasjon. Plasmahalveringstid ca. 22 timer.

Dosering

Anbefalt dose ved artrose er inntil 60 mg en gang daglig, ved revmatoid artritt inntil 90 mg en gang daglig og ved akutt urinsyregikt 120 mg en gang daglig. Etorikoksib 120 mg bør kun tas i perioder med akutte symptomer (maksimalt 8 dager sammenhengende).

Forsiktighetsregler

Legemiddelverkets anbefaling for bruk av selektive COX-2-hemmere, se  +.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Se  +.

L17.1.1.19 Parekoksib

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Injeksjonspreparat for korttidsbehandling ved postoperative smerter. Hemmer COX-2 uten å hemme COX-1 (koksib). Parekoksib er et prodrug for valdekoksib.

Farmakokinetikk

Etter intravenøs (i.v.) eller intramuskulær (i.m.) injeksjon omdannes parekoksib raskt til valdekoksib, den farmakologisk aktive substansen, ved enzymatisk hydrolyse i leveren. Etter enkeltdose på 20 mg parekoksibnatrium i.v. og i.m., oppnås maksimal serumkonsentrasjon for valdekoksib etter henholdsvis ca. 30 minutter og ca. en time. Etter i.v. eller i.m. dosering av parekoksibnatrium er halveringstiden (t_1/2) for valdekoksib ca. 8 timer.

Dosering

Anbefalt dose er 40 mg administrert i.v. eller i.m. etterfulgt av 20 mg eller 40 mg hver 6. til 12. time etter behov, men maksimalt 80 mg/dag.

Forsiktighetsregler

Legemiddelverkets anbefaling for bruk av selektive COX-2-hemmere, se  +. Parekoksib bør ikke brukes i forbindelse med koronarkirurgi eller annen karkirurgi.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Se  +.

L17.1.1.20 Valdekoksib

Se  L17.1.1 Ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Egenskaper

Hemmer COX-2 uten å hemme COX-1 (koksib).

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon nås etter 3 timer. Plasmahalveringstid 8-11 timer.

Dosering

Vanlig dose ved

• Artrose og revmatoid artritt: 10 mg (ev. 20 mg) en gang daglig.
  
• Primær dysmenoré: 40 mg en gang daglig etter behov. Den første dagen med behandling kan en tilleggsdose på 40 mg tas om nødvendig.
  

Forsiktighetsregler

Legemiddelverkets anbefaling for bruk av selektive COX-2-hemmere, se  +.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Se  +.