L1.7 Immunglobuliner

Normalt humant immunglobulin ( +), spesifikke humane immunglobuliner ( +), immunsera ( +)

Blant de fem kjente humane immunglobulinklasser, IgG, IgM, IgA, IgD og IgE, er det kun IgG-preparater som i dag er tilgjengelige for parenteral administrasjon. Den beskjedne og variable tilblandingen av andre immunglobulinklasser i preparatene har kun klinisk betydning som mulig årsak til bivirkninger (spesielt IgA).

På grunnlag av antistoffinnholdet i IgG-preparatene skilles mellom normalt humant immunglobulin, fremstilt fra ordinært plasma uten tanke på innholdet av spesielle antistoffer, og spesifikt (hyperimmunt) immunglobulin, fremstilt fra plasma med særlig høyt antistofftiter overfor enkelte mikroorganismer.

Immunglobulin kan administreres parenteralt på tre forskjellige måter: Intramuskulært, subkutant og intravenøst. Ut fra fremstillingsmåten, skilles mellom to hovedformer av IgG:

• IgG til intramuskulær og subkutan anvendelse.
  
• IgG viderebehandlet med henblikk på intravenøs administrasjon.
  

Indikasjoner

Indikasjonene for parenteral administrasjon av immunglobulin faller i 5 hovedgrupper, hvor de viktigste finnes i gruppene 1 og 4:

1. Substitusjonsterapi ved primær immunsvikt med defekt syntese av IgG-antistoffer.
   
2. Substitusjonsterapi ved enkelte former for sekundær immunsvikt med uttalt mangel på IgG-antistoffer.
   
3. Terapi ved enkelte infeksjoner.
   
4. Profylakse mot enkelte infeksjoner.
   
5. Intravenøs IgG-tilførsel som immunmodulerende (immunsuppressiv) terapi ved autoimmune og andre immunbetingede sykdommer (omtales i kapitlet  T18.1.1 Immunsuppressiv behandling med glukokortikoider).
   

Interaksjoner

Reduserer effekten av enkelte levende vaksiner: Meslinger, røde hunder, kusma og vannkopper i opp til 3 måneder.

Graviditet, amming

Ingen kjent risiko ved bruk i graviditeten. Gitt i.v. eller subkutant kan det gi betydelig økte serumkonsentrasjoner av immunglobuliner (som kan virke beskyttende på brysternærte barn).

L1.7.1 Normalt humant immunglobulin

Til intramuskulær og subkutan bruk ( +). Til intravenøs bruk, se L18.4.1 Polyvalent (normalt) immunglobulin til intravenøs bruk  +.

L1.7.1.1 Normalt humant immunglobulin til intramuskulær og subkutan bruk

Se  L1.7 Immunglobuliner.

Egenskaper

Fremstilt fra humant plasma av nordisk opprinnelse. Plasma av nordisk opprinnelse er ikke egnet til hepatitt A-profylakse. Hver plasmaenhet er kontrollert for fravær av HbsAg, HIV-1, HIV-2 og HCV.

Farmakokinetikk

Maksimal serumkonsentrasjon oppnås etter 2-4 dager etter intramuskulær injeksjon og 4-6 dager etter subkutan infusjon. Plasmahalveringstiden er 3-4 uker.

Indikasjoner

1. Profylakse:
   
   1. Hepatitt A: Normalt humant immunglobulin fremstilt fra plasma med opprinnelse utenom Skandinavia har tilstrekkelig høyt titer av antistoffer til å beskytte effektivt mot hepatitt A. Både pre- og posteksposisjonsprofylakse er effektiv. Som preeksposisjonsprofylakse beskytter immunglobulin først og fremt mot klinisk hepatitt. Infeksjon med hepatitt A-virus vil fortsatt kunne skje, og vil da kunne lede til aktiv immunitet senere.
      
   2. Meslinger: Til tross for vaksinasjon forekommer meslinger fortsatt, ev. som små epidemier. Posteksposisjonsprofylakse med normalt humant immunglobulin gir god beskyttelse når det gis innen 6 dager etter eksposisjon. Profylakse er særlig aktuelt hos immunkompromitterte barn (barn med malign sykdom, spesielt etter cytostatika- eller stråleterapi).
      
2. Substitusjonsterapi:
   
   1. Primær immunsvikt: Er indisert ved primære immunsviktsykdommer som særlig rammer syntesen av antistoffer av IgG-klassen: Kjønnsbundet recessiv hypogammaglobulinemi (Bruton-typen), såkalt «common variable hypogammaglobulinaemia», andre former for alvorlig kongenital hypogammaglobulinemi, og alvorlige, kombinerte B- og T-celledefekter (prototyp: severe combined immunodeficiency, såkalt SCID) samt IgG-mangel med økt IgM.
      Substitusjonsterapi kan også være aktuelt ved andre former for primær immunsvikt hvor det er holdepunkter for defekt syntese av IgG, bl.a. Wiskott-Aldrich-syndrom og ataxia teleangiectasia hereditaria. Blant primære immunsviktsykdommer kjennes også defekter i en eller flere av de fire IgG-subklasser. Indikasjoner for immunglobulinsubstitusjon ved IgG-subklassedefekter er ikke definitivt fastlagt. Hos slike pasienter hvor det også foreligger økt infeksjonstendens (f.eks. ved IgG2-mangel som undertiden er kombinert med IgA-mangel), kan det være aktuelt å gjøre et velkontrollert behandlingsforsøk med IgG-substitusjon.
      
   2. Sekundær immunsvikt: Sekundær immunsvikt kan sees ved flere former for hematologisk cancer, særlig kronisk lymfatisk levkemi og myelomatose, etter aggressiv immunsuppressiv terapi, de første månedene etter beinmargstransplantasjon og ved en rekke tilstander med betydelig økt IgG-tap (proteintapende enteropati, nefrotisk syndrom, utbredte brannskader). Spesielt barn med alvorlig HIV-infeksjon kan utvikle IgG-mangel eller funksjonell antistoffsvikt i nærvær av høye immunglobulinkonsentrasjoner. Ved alle disse tilstander kan immunsvikten være ledsaget av økt infeksjonstendens.
      Ved kronisk lymfatisk levkemi er den kliniske nytte av i.v. IgG-substitusjon vist i en stor placebokontrollert undersøkelse. Mindre studier tyder på klinisk nytte av IgG-substitusjon etter beinmargstransplantasjon og hos pasienter med myelomatose. Det er indikasjon for IgG-substitusjon hos barn med alvorlig HIV-infeksjon. Ved de øvrige former for sekundær hypogammaglobulinemi er det ikke dokumentert at IgG-substitusjon har klinisk effekt.
      

Dosering

1. Profylakse:
   
   1. Hepatitt A: Beskyttelsens varighet avhenger av dosen:
      
      • Langtidsopphold (over 2 måneder): 0,06 ml immunglobulin (ca. 165 mg/ml) i.m. per kg kroppsvekt. Voksne totalt 5,0 ml. Dosen gir beskyttelse i 3-4 måneder, gjentas med 3-4 måneders mellomrom. Før slik langtidsimmunglobulinprofylakse innledes, bør mottakeren undersøkes for antistoff mot hepatitt A-virus, siden profylakse er unødvendig hvis tidligere infeksjon eller vaksinasjon har gitt immunitet. Hepatitt A-vaksine gitt selv kort tid før avreise, gir god beskyttelse og er i dag den mest aktuelle profylakse. Vaksinasjon bør også foretrekkes når gjentatte reiser til høyendemiske strøk kan forventes.
        
      • Korttidsopphold (under 2 måneder): Effektiv profylakse oppnås med 0,02-0,04 ml immunglobulin (ca. 165 mg/ml) per kg som engangsdose. Totalt 2,0 ml til voksne.
        
      • Posteksposisjonsprofylakse: En dose på 0,02 ml immunglobulin (ca. 165 mg/ml) i.m. per kg som en engangsdose gir meget effektiv beskyttelse også etter eksposisjon og reduserer spredning av viruset. Bør gis så snart som mulig etter eksposisjon, har liten eller ingen effekt når det er gått mer enn 14 dager. Slik profylakse gis til alle familie- og seksualkontakter til individer med hepatitt A.
        
   2. Meslinger: Normalt humant immunglobulin (ca. 165 mg/ml) 0,5 ml i.m. per kg kroppsvekt til immunkompromitterte barn, maksimalt 15 ml. Relativ indikasjon foreligger også hos ikke-vaksinerte barn under 2 år (0,2 ml/kg).
      
2. Substitusjonsterapi:
   
   1. Subkutan substitusjon: Hos de fleste pasienter med primær immunsvikt, som har behov for regelmessig IgG-substitusjon, bør første substitusjonsalternativ være subkutan IgG-tilførsel med bærbar pumpe som hjemmebehandling. Immunglobulin settes subkutant på abdomen, alternativt på lårene. Hos en voksen pasient innledes vanligvis med 20 ml immunglobulin (ca. 165 mg/ml) infundert over 3 timer en gang i uken. Grundig opplæring i teknikken skjer ved innleggelse i sykehusavdeling med spesiell erfaring med slik terapi. Den endelige dosering fastlegges som ved i.v. IgG-tilførsel etter vurdering av klinisk respons (infeksjonstendens, subjektivt velbefinnende) og IgG-konsentrasjon. Også ved denne substitusjonsform kan man oppnå meget høye IgG-konsentrasjoner i serum om ønsket. De fleste pasienter bør ha serumkonsentrasjoner over 5-6 g/l, enkelte atskillig høyere. Doseøkning ved denne substitusjonsform skjer først og fremst ved reduksjon av infusjonsintervallene, sjeldnere ved økning av den enkelte dose. Hos mange pasienter kan man ev. redusere infusjonstiden, så hele det administrerte volum går inn på 1-2 timer. Fordelen ved denne substitusjonsformen sammenlignet med i.v. IgG-tilførsel er at pasienten er uavhengig av sykehus og helsepersonell for administreringen, og at behandlingen blir vesentlig billigere, samtidig som effekten synes like god.
      
   2. Intramuskulær administrasjon: Denne form for substitusjonsterapi er i dag bare helt unntakelsesvis aktuell hos pasienter med primær immunsvikt.
      Dosering: Ca. 100-150 mg/kg kroppsvekt administrert med 1-3 ukers intervaller. Injeksjonene skal gis langsomt, fordelt på flere steder med 5-10 ml på hvert sted. Observasjon i 1 time etter injeksjon.
      

Bivirkninger

• Intramuskulær administrasjon:
  
  • Lokale: Skyldes først og fremst de relativt store væskevolumene som ofte gir betydelige smerter og begrenser mengden som kan injiseres.
    
  • Generelle: En sjelden gang alvorlige anafylaktoide reaksjoner (dyspné, blodtrykksfall, frysninger) og feber. På grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger skal en immunsviktpasient alltid være under oppsyn av helsepersonell i en time etter i.m. injeksjon av immunglobulin.
    
• Subkutan administrasjon: Bivirkningene er beskjedne. Ev. noe lokalt ubehag på injeksjonsstedet, og kun lette allmennsymptomer hos 1 % av pasientene.
  

L1.7.2 Spesifikke humane immunglobuliner

Se L1.7  L1.7 Immunglobuliner.

L1.7.2.1 Hepatitt B-immunglobulin

Egenskaper

Fremstilt av humant plasma med høyt anti Hbs-titer. Plasmaenhetene er testet negativt på HbsAg, HIV og HCV.

Indikasjoner

• Aksidentell eksposisjon ved sprøytestikk eller blodsøl på slimhinner og sår. Hepatitt B-vaksinasjon bør startes hos uvaksinerte.
  
• Eksposisjon ved intim, seksuell kontakt hvis det ikke er gått mer enn 14 dager siden siste kontakt med pasienten. Ved mulighet for fortsatt hepatitt B-eksposisjon startes også hepatitt B-vaksinasjon.
  
• Smitteprofylakse til nyfødte: Ved akutt hepatitt B hos moren i siste trimester eller ved kronisk hepatitt B-bærertilstand hos moren (særlig ved HBeAg-positivitet) skal den nyfødte så snart som mulig og i hvert fall innen 48 timer ha spesifikt immunglobulin. Samtidig eller senest innen første uke startes hepatitt B-vaksinasjon.
  

Kun posteksposisjonsprofylakse er aktuelt i praksis, siden effektiv hepatitt B-vaksine er tilgjengelig.

Dosering

Spesifikt (hyperimmunt) immunglobulin 0,06 ml/kg kroppsvekt i.m. til voksne snarest mulig, og helst innen 48 timer. Ny tilsvarende dose etter 4 uker som hittil anbefalt, har neppe noen hensikt. Samtidig påbegynnes hepatitt B-vaksinasjon etter vanlig regime med første dose satt på motsatt side av immunglobulininjeksjonsstedet.

Bivirkninger

Lokale bivirkninger med rødme, ømhet og hevelse. Systemiske reaksjoner med feber og frysninger. Sjeldent forekommende er allergiske reaksjoner med utslett, kløe, takykardi og sjokk.

L1.7.2.2 Rabies-immunglobulin

Egenskaper

Fremstilt av plasma fra blodgivere som er immunisert med vaksine mot rabies. Preparatet er testet og funnet fritt for HBV, HCV og HIV.

Indikasjoner

Gis i kombinasjon med vaksinasjon til pasienter eksponert for sikker eller sannsynlig smitte. En del av immunglobulinet gis ved lokal infiltrasjon i vevet rundt bittsåret, resten gis i.m. Det henvises forøvrig til spesiallitteratur.

Dosering

Anbefalt dose er 20 internasjonale enheter/kg kroppsvekt. Halve dosen injiseres i området for bittet (inokulasjon), resten gis i.m. f.eks. i glutealregionen. (OBS! Unngå overdosering!). Samtidig gis første dose av rabiesvaksinen, i armen (m. deltoideus).

Bivirkninger

Kan gi smerter på injeksjonsstedet og i sjeldne tilfeller feber og uvelfølelse.

Kontraindikasjoner

Gis på vital indikasjon, derfor i praksis ingen kontraindikasjoner.

L1.7.2.3 Varicella/zoster-immunglobulin

Egenskaper

Fremstilt av rekonvalesentplasma fra humane givere med gjennomgått varicella- eller zosterinfeksjon. Inneholder høye titre med antistoff mot varicella/zostervirus og er testet og funnet fritt for HBV, HCV og HIV.

Indikasjoner

Kun posteksposisjonsprofylakse er aktuelt. Høygradig beskyttelse oppnås. På grunn av begrenset tilgjengelighet og høy pris er indikasjonene strenge.

1. Eksposisjon hos immunkompromitterte pasienter: Immunkompromitterte personer med dokumentert mangel på antistoffer mot varicella- eller zostervirus bør få immunglobulin etter sikker eksponering. Det kan være aktuelt med tidlig innsatt antiviral terapi med aciklovir.
   
2. Perinatal eksposisjon: Det nyfødte barnet bør snarest mulig få spesifikt immunglobulin ved varicella hos moren mindre enn 7 dager før eller innen 7 dager etter partus. Alle premature under 28 uker og eldre premature med ikke-immune mødre skal ha spesifikt immunglobulin som profylakse hvis de utsettes for smitte før utskrivning fra sykehuset.
   

Dosering

0,2 ml/kg kroppsvekt injisert i.m. Doser > 5 ml bør deles opp og administreres i flere injeksjoner.

Bivirkninger

Lokal reaksjon og feber.

Forsiktighetsregler

Pasienter med alvolig hypogammaglobulinemi bør observeres i en time etter injeksjonen.

L1.7.2.4 Tetanus-immunglobulin

Egenskaper

Fremstilt fra immuniserte blodgivere med høyt titer av antistoff mot tetanus. Testet og funnet fritt for HBV, HCV og HIV.

Indikasjoner

Passiv immunisering mot tetanus.

• Profylaktisk til uvaksinerte personer og personer som bare har fått en vaksinedose, som har fått skade og som mistenkes å ha vært eksponert for tetanus.
  
• Terapeutisk til personer med tetanus.
  

Dosering

1. Profylaktisk: 250 IE (1 ampulle) i.m. Dobbel dose gis i alvorlige tilfeller. Se også tetanusvaksinering ( +).
   
2. Terapeutisk: 3000-6000 IE (12-24 ampuller i.m.).
   

Bivirkninger

Lokale reaksjoner og feber.

Forsiktighetsregler

Pasienter med alvorlig hypogammaglobulinemi bør holdes under observasjon en time etter injeksjonen.

L1.7.2.5 Palivizumab

Egenskaper

Palizivumab er et humanisert monoklonalt lgG-antistoff, dvs. den hypervariable antigenbindende del av molekylet er av museopprinnelse (5 %), mens resten av molekylet (95 %) er av human opprinnelse. Antistoffet har potent nøytraliserende og replikasjonsehemmende aktivitet mot både undertype A og B av respiratorisk syncytialt virus (RSV).

Antiviralt spektrum

RSV undertype A og B.

Indikasjoner

Forebyggelse av alvorlige infeksjoner i nedre luftveier forårsaket av RSV hos barn født i 35. svangerskapsuke eller tidligere, hos barn < 6 måneder ved begynnelsen av RSV-sesongen og hos barn < 2 år som har vært under behandling for bronkopulmonal dysplasi i løpet av de siste 6 måneder.

Dosering og administrasjon

15 mg/kg kroppsvekt gis i.m. (helst anterolateralt i låret) en gang i måneden i perioder med forventet RSV-risiko i befolkningen. Om mulig bør første dose gis før start av RSV-sesongen og samme dose gis hver måned gjennom hele RSV-sesongen. Barn som får palivizumab i forbindelse med sykehusinnleggelse for RSV, bør fortsette med månedlige doser av palivizumab i hele RSV-sesongen.

Et injeksjonsvolum på over 1 ml bør gis i to doser.

Bivirkninger

De fleste bivirkninger er forbigående og av mild til moderat alvorlighetsgrad, hyppigst feber, reaksjoner på injeksjonsstedet og uro.

Graviditet, amming

Opplysninger mangler.

Forsiktighetsregler

Det finnes ingen data ved bruk av flere enn fem doser palivizumab i løpet av en RSV-sesong. Data vedrørende barn med medfødt hjertesykdom mangler.

Kontraindikasjoner

Palivizumab er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor legemidlet eller noen av innholdsstoffene (histidin, glysin og mannitol) eller overfor andre humaniserte monoklonale antistoffer.

L1.7.3 Immunsera

Se også Tabell Antistoff mot huggormbitt**.

L1.7.3.1 Botulinantitoksin

Egenskaper

Fremstilt fra hesteserum og inneholder konsentrat av polyvalente immunglobuliner mot botulismetoksin, men også andre artsfremmede proteiner.

Indikasjoner

Antiserum mot botulisme kan være livreddende og skal tilføres snarest mulig ved klinisk mistanke. Intrakutan allergitest (mot hesteserum) bør alltid utføres før infusjon.

Bivirkninger, forsiktighetsregler

Anafylaktisk reaksjon er beskrevet, men er sjelden, med botulinantiserum (NB! sjokkbrikke). Mindre dramatiske allergiske reaksjoner og serumsyke kan forekomme.

L1.7.3.2 Difteriantitoksin

Egenskaper

Antiserum fra immunisert hest. Spesifikt humant immunglobulin finnes men synes mindre effektivt.

Indikasjoner

Klinisk difteri. Antitoksin mot difteritoksin er en viktig del av terapien i kombinasjon med antibakterielle midler. Antitoksin bør gis så snart som mulig idet det nøytraliserende immunglobulin kun har effekt på sirkulerende toksin og ikke på toksin som er intracellulært eller cellebundet.

Dosering

Settes intramuskulært. Intravenøs administrasjon kan være aktuelt ved toksisk sykdomsbilde. Anbefalt dosering finnes i pakningsvedlegg.

Bivirkninger

Lokale bivirkninger, feber og uvelfølelse. I sjeldne tilfeller alvorlige allergiske reaksjoner (se pakningsvedlegg).

Kontraindikasjon

Gis i regelen på vital indikasjon.

L1.7.4 Humant immunglobulin mot Rhesus-(D)-immunisering

Egenskaper

Inneholder anti-D immunglobulin, minst 95 % IgG.

Indikasjoner

Profylakse mot Rh-(D)-immunisering. Gis til Rh-(D)-negative kvinner med Rh-(D)-positivt foster i forbindelse med fødsel, abort etc.

Gis også ved feiltransfusjon av Rh-(D)-positivt blod (erytrocytter) til Rh-(D)-negativ mottaker i samråd med spesialist i immunologi.

Bivirkninger

Lokale reaksjoner som erytem, ømhet og hevelse. Sjeldne tilfeller av hypersensitivitetsreaksjoner og sjokk.

Forsiktighetsregler

Skal ikke gis til den nyfødte eller Rh-D-positive personer. Rh-(D)-negative kvinner som allerede er immunisert (har dannet anti-D), skal ikke behandles.

Immunglobulin-anti-D vil kunne påvises i kvinnens blod i ca. 6 måneder etter behandlingen (NB! ev. ny graviditet).

Administrasjon

Settes i.m. (ikke i.v.). Se også retningslinjer for bruk av immunglobulin mot Rh-(D)-immunisering utgitt av Folkehelsa.