L1.4 Antivirale midler

(Oppdatert april 2005)

Revers transkriptasehemmere ( +), proteasehemmere ( +), andre antivirale midler ( +)

Se også  L18.5.1 Interferoner.

Generelt

I motsetning til de fleste andre mikrobeartene kan ingen virusarter formere seg utenfor vertscellen. Antivirale midler må derfor enten påvirke reseptorer på utsiden av vertscellen eller trenge inn i cellen for å kunne påvirke f.eks. replikeringen av virus. Dette har vist seg å være vanskelig, og det har derfor vært få antivirale midler på markedet. De har også gjennomgående flere og mer alvorlige bivirkninger enn antibakterielle midler. Resistens mot antivirale midler kan utvikles i varierende grad. Fenotypisk resistensundersøkelser er dyre og vanskelige å få utført. Ved midler hvor resistensassosierte mutasjoner er kartlagt kan genotypisk resistensundersøkelse gjøres. Slike undersøkelser kan nå utføres rutinemessig overfor mange antiretrovirale midler. Dårlig compliance og variabel farmakokinetikk kan føre til dårlig behandlingsresultat og resistensutvikling. Noen antivirale midler kan ha effekt på andre virusarter enn det de står oppført med. Bruk av antivirale midler må baseres på en samlet vurdering, basert på bivirkningsprofiler, farmakokinetikk, fare for resistensutvikling og pasientens mulighet for å følge opp behandlingen.

Spesielt

I behandlingen av HIV-infeksjoner med transskriptase- og proteasehemmere gjelder at:

1. Behandlingen bør alltid institueres i samråd med regionsykehus.
   
2. Midlene utleveres bare etter resept fra spesialist i infeksjonsmedisin.
   
3. Ved monoterapi utvikles raskt resistens og midlene må derfor alltid gis i kombinasjon med andre antivirale midler.
   
4. Kryssresistens kan forekomme innen, men ikke mellom gruppene.
   
5. Selv om kryssresistens innen gruppen kan forekomme, er denne ofte ikke komplett slik at man kan forsøke et annet middel innen gruppen.
   

Kombinasjonen må oftest «skreddersys» til den enkelte pasient og effekten må kontrolleres både ved undersøkelse av immunforsvaret og måling av virusmengde i blod slik at behandling kan justeres og risiko for resistensutvikling motvirkes.

Graviditet, amming

Data mangler for de fleste antivirale midler. Dette er toksiske stoffer (de fleste er mutagene og teratogene i forsøksdyr) som man bør være forsiktig med under graviditet, med mindre sterke indikasjoner foreligger. For aciklovir foreligger det imidlertid ingen holdepunkter for skadelige effekter. Erfaringene ved behandling av gravide med midler mot HIV er mindre, men heller ikke her er det hos mennesket holdepunkter for skade av fosteret. Ved nødvendig behandling, vil man vanligvis kontinuere pågående effektive behandlingsregimer, og HIV-behandling bør ev. også institueres i siste del av svangerskapet hos de som ikke står på behandling fra før for å hindre infeksjon av barnet. Systemiske effekter kan ikke utelukkes ved lokal bruk. Ved Herpes-infeksjoner bør fortrinnsvis aciklovir benyttes til ammende. Amming er kontraindisert hvis moren har HIV, da viruset kan overføres via morsmelken.

L1.4.1 Revers transkriptasehemmere

Nukleosidanaloger: Abakavir ( +), adefovir ( +), didanosin ( +), emtricitabin ( +), lamivudin ( +), stavudin ( +), tenofovir ( +), zidovudin ( +), lamivudin-zidovudin ( +), abakavir-lamivudin-zidovudin ( +)

Ikke-nukleosidanaloger: Efavirenz ( +), nevirapin ( +)

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

1. Nukleosidanaloger. Revers transkriptasehemmere hemmer virusreplikasjonen ved å hindre omdannelsen av viralt RNA til DNA, og det kan også virke som kjedeterminatorer ved syntese av nye viruspartikler. Revers transkriptasehemmere brukes gjerne sammen med proteasehemmere eller ikke-nukleosidanaloger. Strategien er å holde nydannelsen av virus på et så lavt nivå at risikoen for resistensutvikling minimaliseres og antallet T4-lymfocytter kan normaliseres. Dette har dramatisk bedret leveutsiktene for denne pasientgruppe.
   Selv om transkriptasehemmerne virker relativt likt, er det kliniske holdepunkter for at virusstammer kan være resistente for ett middel og følsomme for andre. Behandlingen må derfor alltid individualiseres. Holdepunkter for resistensutvikling kan fås ved genotypisk kartlegging av resistensassosierte mutasjoner. Metoder for fenotypisk resistensutvikling, raske nok til at de kan være nyttige i forbindelse med kliniske kontroller av behandlingen, er under utvikling.
   
2. Ikke-nukleosidanaloger. Hemmer virusreplikasjonen ved å hemme enzymet revers transkriptase, og dermed omdannelsen av viralt RNA til DNA. Ikke-nukleosidanalogene brukes gjerne sammen med nukleosidanaloger. Brukt sammen med nukleosidanalogene er målet for behandlingen å redusere nydannelsen av virus til et så lavt nivå som mulig, og dermed også hindre utvikling av resistens. Midlene har lav genetisk barriere mot resistens, og høygradig resistens utvikles lett dersom medisinene tas uregelmessig. Det er stor grad av kryssresistens innen gruppen. Resistensassosierte mutasjoner kan påvises gjennom genotypisk resistensbestemmelse.
   

Bivirkninger

1. Nukleosidanaloger. Langtidsbruk av nukleoisidanaloger kan være toksisk mot mitokondrier og gi alvorlig laktacidose med multiorgansvikt. Kombinasjonsbehandling med nukleosidanaloger og proteaseinhibitorer er assosiert med endret fettfordeling (lipodystrofi). Hyperlipidemi og leversteatose med forhøyede leverprøver er beskrevet ved kombinasjonsbehandling med nukleosidanaloger, ev. først etter lengre tids behandling. Forekomst av disse komplikasjoner er hyppigst i kombinasjoner som inneholder stavudin.
   
2. Ikke-nukleosidanaloger. Utslett, særlig i de første uker etter behandlingsoppstart. Økning av transaminaser, i sjeldne tilfeller alvorlig hepatitt (særlig nevirapin).
   

L1.4.1.1 Nukleosidanaloger

L1.4.1.1.1 Abakavir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper og antiviralt spektrum

Abakavir er vår nyeste nukleosidanalog til bruk ved HIV-infeksjoner og har samme virkningsmekanisme som de andre midlene innen denne gruppen. Det er påvist nedsatt følsomhet overfor abakavir hos virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre nukleosidanaloger og har utviklet resistens overfor disse.

Farmakokinetikk

Gis peroralt, biotilgjengelighet er ca. 80 %, kan tas med eller uten mat. Plasmahalveringstid er ca. 1,5 time og proteinbindingen ca. 50 %. Midlet metaboliseres i utstrakt grad i lever, over 80 % utskilles i urinen, hvorav bare 2 % som uomdannet abakavir. Resten utskilles i avføringen.

Indikasjon

HIV-infeksjon med tegn til immunsvikt,

i kombinasjon med andre antiretrovirale midler.

Dosering og adminstrasjon

300 mg × 2.

Bivirkninger

Kvalme, oppkast, diaré, anoreksi, hodepine, letargi og tretthet. Generelt angis disse bivirkningene å være forbigående, men de kan også være de første symptomene på en mer alvorlig overfølsomhetsreaksjon som kan fås hos ca. 2-3 % av pasientene. Feber og utslett er de viktigste symptomer på en slik overfølsomhetsreaksjon. Reaksjonen opptrer vanligvis i løpet av de første 6 ukene etter terapistart. Seponering etterfulgt av provokasjonsforsøk eller gjenopptak av behandling med abakavir er absolutt kontraindisert da det har gitt fatale reaksjoner. Overfølsomhetsreaksjoner ved gjenopptak av behandlingen kan også komme hos pasienter som har sluttet med abakavir uten å ha hatt symptomer på overfølsomhet tidligere. I sjeldne tilfeller laktacidose og leversteatose.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist fosterskadelige effekter. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Abakavir bør ikke gis til pasienter med hepatomegali, hepatitt, nedsatt leverfunksjon eller nyresvikt.

Kontraindikasjoner

Kjent overfølsomhetsreaksjon mot abakavir.

Informasjon

Pasienten må instrueres i å lese pakningsvedlegget og alltid ha advarselskortet med seg.

L1.4.1.1.2 Adefovir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper

Adefovir er en nukleotid analog som virker som revers transkriptasehemmer på samme måte som nukleosidanalog revers transkriptasehemmere. Effekt mot hepatitt B-virus og i høyere (toksiske) konsentrasjoner mot HIV.

Farmakokinetikk

Oral biotilgjengelighet ca. 60 %. Renal eliminasjon med en plasmahalveringstid ca. 7 timer.

Indikasjoner

Kronisk hepatitt B med tegn til aktiv virusreplikasjon.

Dosering og adminstrasjon

10 mg × 1. Økt doseintervall ved betydelig nedsatt nyrefunksjon.

Bivirkninger

Kvalme, diaré og abdominalsmerter. Redusert nyrefunksjon. Oppblussing av hepatitt, spesielt hos pasienter med tegn til cirrhose og etter seponering av adefovir. Alvorlig laktacidose er beskrevet.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler.

Forsiktighetsregler

Overvåking av leverfunksjonen under behandling spesielt av pasienter med levercirrhose, og etter avsluttet behandling. Samtidig administrasjon av andre legemidler som utskilles ved tubulær sekresjon kan gi økte blodkonsentrasjoner av begge midler. Nyrefunksjonen bør kontrolleres regelmessig.

L1.4.1.1.3 Didanosin

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper

Nukleosidanalog som hemmer revers transkriptase. Effekt mot HIV-1 og HIV-2. Didanosin har samme virkningsmekanisme som de andre midlene innen denne gruppen. Det er påvist nedsatt følsomhet hos virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre nukleosidanaloger og har utviklet resistens overfor disse.

Farmakokinetikk

Gis peroralt, biotilgjengeligheten er ca. 50 %, men samtidig fødeinntak kan halvere absorpsjonen av tyggetablettene og reduserer absorpsjonen fra kapslene med ca. 20 %. Plasmahalveringstid ca. en time, proteinbinding under 10 %. Metabolisme av didanosin hos mennesker er lite kjent. Ca. halvparten utskilles i urinen.

Indikasjon

HIV-infeksjon med tegn til immunsvikt, i kombinasjon med andre antivirale midler.

Dosering

• Voksne:
  
  • Tyggetabletter: 100-200 mg × 2.
    
  • Kapsler:
    
    • < 60 kg: 250 mg daglig fordelt på en eller to doser.
      
    • > 60 kg: 400 mg daglig fordelt på en eller to doser.
      
• Barn > 6 måneder: Tyggetabletter: 180-240 mg/m² daglig fordelt på to doser. (Kapslene ansees som kontraindisert.)
  

Bivirkninger

Pankreatitt er en meget alvorlig bivirkning. Insidensen øker med dose og behandlingstid, særlig hos pasienter som tidligere har hatt pankreatitt. Den hyppigste bivirkningen er diaré, men ellers er det beskrevet en rekke bivirkninger som kvalme, brekninger, kløe, utslett, hodepine, kramper, nevropati, forvirring, søvnforstyrrelser, appetittløshet. Det er også rapportert endringer i laboratoriefunn, som økning av alkalisk fosfatase, ASAT, ALAT, bilirubin og urinsyre. I sjeldne tilfeller alvorlig laktacidose. Hos barn er det rapportert høyere frekvens av hematologiske bivirkninger ved kombinasjon med zidovudin, og i sjeldne tilfeller toksiske bivirkninger fra retina og nervus opticus.

Interaksjoner

Se G6 Didanosin.

Graviditet, amming

Liten klinisk erfaring. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Data vedrørende bruk av didanosin hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon foreligger ikke. Pasienter som tidligere har hatt pankreatitt må følges meget nøye. Dosereduksjon ved samtidig bruk av tenofovir anbefales.

Tyggetabletter og dosepulver inneholder natrium, tyggetabletter også magnesium og aspartam. NB! Pasienter på natriumfattig kost, pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller med fenylketonuri.

Kontraindikasjon

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Pasienter med Føllings sykdom.

L1.4.1.1.4 Emtricitabin

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper

Nukleosidanalog som hemmer revers transkriptase. Effekt mot HIV-1 og HIV-2. Emtricitabin har samme virkningsmekanisme som de andre midlene innen denne gruppen. Effekten er svarende til effekten av lamivudin. Resistensutvikling skjer raskt ved mutasjon i samme kodon som for lamivudin, og det er kryssresistens mellom disse to midlene. Emtricitabin er også effektivt mot hepatitt B-virus ved hemning av HBV-replikasjonen.

Farmakokinetikk

Absorberes raskt med en biotilgjengelighet på over 90 % for tablettene, noe mindre for mikstur. Plasmahalveringstiden er 10 timer, mens den intracellulære halveringstiden er 39 timer. Hovedsakelig renal eliminasjon. Dosereduksjon ved redusert nyrefunksjon med kreatininclearance < 50 ml/minutt.

Indikasjon

HIV-infeksjoner med tegn til immunsvikt, i kombinasjon med andre antivirale midler.

Dosering og administrasjon

Emtriva kapsler 200 mg peroralt en gang daglig til voksne og barn med vekt over 33 kg. Emtriva mikstur 10 mg/ml kan brukes til mindre barn, dosering 6 mg/kg en gang daglig.

Bivirkninger

Emtricitabin gir få bivirkninger. Kvalme, diaré, hodepine, slapphet, utslett og økt kreatinkinase er rapportert.

Graviditet, amming

Erfaring fra behandling av gravide og ammende mangler. Se for øvrig generelt  +.

Forsiktighetsregler

Emtricitabin bør alltid brukes sammen med andre antivirale midler ved behandling av HIV. Ved behandling av pasienter med kronisk hepatitt B eller C er det sett økt hyppighet av alvorlig levertoksisitet. Ved seponering av emtricitabin hos pasienter med både HIV og kronisk hepatitt B kan det etter seponering fås akutt oppblussing av hepatitten.

L1.4.1.1.5 Lamivudin

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Se også  L1.4.1.1.9 Lamivudin-zidovudin.

Egenskaper

Nukleosidanalog som hemmer revers transkriptase. Effekt mot HIV-1 og HIV-2. Lamivudin har samme virkningsmekanisme som de andre midlene innen denne gruppen. Det er påvist nedsatt følsomhet hos virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre nukleosidanaloger og har utviklet resistens overfor disse. Rask resistensutvikling som bare krever en mutasjon. Denne mutasjonen kan imidlertid øke følsomheten for zidovudin hos zidovudinresistente stammer. Er også effektivt mot hepatitt B virus ved hemning av HBV-replikasjonen.

Farmakokinetikk

Mat forsinker absorpsjonen, men biotilgjengeligheten er uforandret (80-85 %). Plasmahalveringstid er 3-4 timer og plasmaproteinbinding ca. 30 %. Mesteparten av lamivudin utskilles uforandret i urinen.

Indikasjon

HIV-infeksjoner med tegn til immunsvikt, i kombinasjon med andre antivirale midler.

Dosering

Voksne og barn over 12 år: 150 mg × 2 eller 300 mg × 1. Ved nedsatt nyrefunksjon reduseres dosene (se pakningsvedlegg).

Bivirkninger

Lamivudin gir få bivirkninger. Kvalme, diaré, hodepine, magesmerter, muskel- og leddsmerter er rapportert, men det er usikkert om disse bivirkninger skyldes lamivudin eller om de skyldes de midler lamivudin har vært kombinert med. Alvorlige bivirkninger er sjeldne.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Begrenset klinisk erfaring.1192. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Lamivudin bør alltid brukes sammen med andre antiretrovirale midler og er spesielt velegnet i kombinasjon med zidovudin. Samtidig bruk av trimetoprim øker plasmakonsentrasjonen av lamivudin, men dosejustering ansees ikke nødvendig.

L1.4.1.1.6 Stavudin

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper

Nukleosidanalog som hemmer revers transkriptase. Effekt mot HIV-1 og HIV-2. Stavudin har samme virkningsmekanisme som de andre midlene innen denne gruppen. Det er påvist nedsatt følsomhet hos virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre nukleosidanaloger og har utviklet resistens overfor disse. Skal ikke kombineres med zidovudin på grunn av farmakologisk/farmakodynamisk betinget antagonisme.

Farmakokinetikk

Absorpsjonen etter peroralt inntak er over 80 % og påvirkes lite av matinntak. Plasmahalveringstid er ca. 1,5 timer, ca. 40 % av inngitt dose gjenfinnes uforandret i urinen, det resterende blir antakelig nedbrutt i kroppen.

Indikasjon

HIV-infeksjoner med tegn til immunsvikt, i kombinasjon med andre antivirale midler.

Dosering

Vanlig dose: Voksne og barn > 12 år:

• > 60 kg: 40 mg × 2.
  
• < 60 kg: 30 mg × 2.
  

Nedsatt nyrefunksjon kan kreve dosereduksjon.

Bivirkninger

Doserelatert perifer nevropati forekommer hyppig. Symptomene går vanligvis tilbake etter dosereduksjon eller terapiavbrudd. Transaminasestigning (ASAT, ALAT) forekommer også relativt hyppig. Noen pasienter kan utvikle alvorlig laktacidose med multiorgansvikt. Lipatrofi. Lipodystrofi.

Interaksjoner

Se G6 Stavudin.

Graviditet, amming

Begrenset klinisk erfaring. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Midlet må gis med stor aktsomhet til pasienter som har perifer nevropati i anamnesen. Likeens til pasienter som får andre legemidler som kan gi nevropati.

Kontraindikasjoner

Samtidig bruk av zidovudin (hemmer intracellulær fosforylering).

L1.4.1.1.7 Tenofovir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper

Tenofovir er en nukleotid analog som virker som revers transkriptasehemmer på samme måte som nukleosidanalog revers transkriptasehemmere. Effekt mot HIV-1 og HIV-2 samt mot hepatitt B virus (HBV). Det er en viss kryssresistens med de fleste andre nukleosidanalogene. Har i kombinasjon med lamivudin gitt økt reduksjon av HBV DNA hos pasienter med kronisk hepatitt B.

Farmakokinetikk

Oral biotilgjengelighet av tenofovir er 25-40 %, størst når det gis samtidig med mat. Elimineres vesentlig renalt, med en halveringstid på 12-18 timer.

Indikasjoner

HIV-infeksjon med tegn til immunsvikt, i kombinasjon med andre antiretrovirale midler.

Dosering

245 mg × 1, med mat.

Bivirkninger

Diaré, kvalme og oppkast som sjelden gir grunn til seponering. Hypofosfatemi sees ofte, men er vanligvis forbigående uten behov for fosfattilskudd. Enkelte pasienter kan få alvorligere påvirkning av nyrefunksjonen. Eldre pasienter, pasienter med nedsatt nyrefunksjon og pasienter som får andre potensielt nyretoksiske legemidler bør følges nøye. Hos slike pasienter er det beskrevet akutt nyresvikt, renal tubulær acidose.

Interaksjoner

Se G6 .

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler.

Forsiktighetsregler

Nyrefunskjon og elektrolytter bør følges nøye (minst hver 4. uke) hos pasienter med økt risiko for nyretoksisitet.

Kontraindikasjoner

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

L1.4.1.1.8 Zidovudin

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper

Nukleosidanalog som hemmer revers transkriptase. Effekt mot HIV-1 og HIV-2. Zidovudin har samme virkningsmekanisme som de andre midlene innen denne gruppen. Det er påvist nedsatt følsomhet hos virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre nukleosidanaloger og har utviklet resistens overfor disse.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten er over 60-70 % (gitt peroralt), plasmahalveringstid ca. en time og plasmaproteinbinding ca. 35 %. Metaboliseres raskt. Både uendret zidovudin (10-20 %) og hovedmetabolitten (50-80 %) utskilles renalt, antakelig både ved glomulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Ved alvorlig nyresvikt økes plasmahalveringstiden til 8 timer, og det anbefales halvering av dosen.

Indikasjoner

HIV-infeksjon med tegn til immunsvikt, i kombinasjon med andre antivirale midler.

Dosering og administrasjon

Vanlig dosering (voksne): 300 mg × 2-3. Tablettene bør svelges hele.

Bivirkninger

De vanligste og mest alvorlige bivirkningene er anemi og levkopeni; opptrer særlig hos pasienter med lavt antall CD4+-celler. Ellers er det beskrevet en rekke bivirkninger som kvalme, brekninger, magesmerter, hodepine, søvnforstyrrelser og appetittløshet. I sjeldne tilfeller alvorlig laktacidose og leversteatose.

Interaksjoner

Se G6 Zidovudin.

Graviditet, amming

Liten erfaring med bruk i 1. trimester. Behandling fra og med 2. trimester synes ikke å være forbundet med økt risiko for fosterskade. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Blodbildet bør overvåkes nøye. Kontroll anbefales minst hver annen uke gjennom de tre første månedene med behandling, deretter månedlig. Forsøksvis dosejustering ved tegn på anemi.

Kontraindikasjon

Samtidig bruk av stavudin.

L1.4.1.1.9 Lamivudin-zidovudin

Se  L1.4 Antivirale midler,  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere,  L1.4.1.1.5 Lamivudin og  L1.4.1.1.8 Zidovudin.

Egenskaper

Lamivudin og zidovudin foreligger her i en fast kombinasjon. Begge stoffene absorberes og metaboliseres som om de var alene, mens den antivirale effekten blir forsterket.

Dosering

Voksne og barn > 12 år: En tablett (150 mg lamivudin, 300 mg zidovudin) × 2. Sikre data for dosering til barn (< 12 år) og eldre (> 65 år) foreligger ikke.

Graviditet, amming

Det er liten erfaring med bruk av zidovudin i 1. trimester. Behandling fra og med 2. trimester synes ikke å være forbundet med økt risiko for fosterskade. Se for øvrig generelt  +.

Forsiktighetsregler

Ved nedsatt lever- eller nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/minutt) og ved beinmargshemning bør lamivudin og zidovudin gis hver for seg.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet mot lamivudin eller zidovudin; hemoglobin < 7,5 g/l og granulocytter < 0,75×10⁹/l.

L1.4.1.1.10 Abakavir-lamivudin-zidovudin

Se  L1.4 Antivirale midler,  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere,  L1.4.1.1.1 Abakavir,  L1.4.1.1.5 Lamivudin og  L1.4.1.1.8 Zidovudin.

Egenskaper

Abakavir, lamivudin og zidovudin foreligger her i en fast kombinasjon (Trizivir). Stoffene absorberes og metaboliseres som for enkeltpreparatene, mens den antivirale effekten blir forsterket.

Farmakokinetikk

Innholdsstoffene absorberes raskt med en biotilgjengelighet på 80-85 % for abakavir og 60-70 % for zidovudin.

Dosering

Voksne og barn > 18 år: En tablett (abakavir 300 mg, lamivudin 150 mg, zidovudin 300 mg) × 2.

Bivirkninger

Bivirkningene er som for enkeltmedikamentene - se disse. Abakavir kan gi livstruende hypersensitivitetsreaksjoner.

Interaksjoner

Se omtale av interaksjoner for enkeltmedikamentene.

Graviditet, amming

Det er liten erfaring med bruk av zidovudir i 1. trimester. Behandling fra og med 2. trimester synes ikke å være forbundet med økt risiko for fosterskade. Dyreforsøk med abakavir har vist fosterskadelige effekter. Se for øvrig generelt  +.

Forsiktighetsregler

Trizivir anbefales ikke til pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon. Hos slike pasienter bør man ev. bruke enkeltmedikamentene da farmakokinetikken endres i ulik grad for de forskjellige innholdsstoffene. Det kan også være fare for livstruende hypersensitivitetsreaksjon hos pasienter som har avbrutt behandlingen selv om de ikke har hatt symptomer før behandlingen ble stoppet. Gjenopptak av behandling må derfor ikke gjøres uten at medisinsk assistanse er lett tilgjengelig. Anbefales ikke brukt til barn eller ungdom.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for abakavir, lamivudin eller zidovudin. Kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon og dialysetrengende nyresvikt. Bør ikke gis til pasienter med lavt hemoglobin (< 7,5 g/100 ml) eller nøytropeni (< 0,75×10⁹/l).

L1.4.1.1.11 Abakavir-lamivudin

Se  L1.4 Antivirale midler,  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere,  L1.4.1.1.1 Abakavir og  L1.4.1.1.5 Lamivudin.

L1.4.1.2 Ikke-nukleosidanaloger

L1.4.1.2.1 Efavirenz

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper

Revers transkriptasehemmer som bare har effekt på HIV-1. Resistensutvikling skjer meget raskt hvis midlet brukes alene. Kryssresistens med andre ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere.

Farmakokinetikk

Biologisk tilgjengelighet 42 %. Kan tas med eller uten mat, absorpsjonen øker ved fettrike måltider. Efavirenz er uttalt proteinbundet (> 99 %), det metaboliseres i utstrakt grad i leveren og < 1 % utskilles uforandret i urinen. Plasmahalveringstid ca. 2 døgn.

Indikasjon

HIV-1-infeksjon med tegn til immunsvikt hos voksne og barn over 3 år. Må alltid gis i kombinasjon med andre antiretrovirale midler.

Dosering

• Voksne: 600 mg daglig i en dose. Kapslene svelges hele. Bør tas om kvelden pga. bivirkningene.
  
• Barn over 3 år: Se pakningsvedlegg.
  

Efavirenz interagerer med en rekke andre midler. Når mulighet for interaksjoner foreligger, må dosene både av efavirenz og midlene det kombineres med, modifiseres.

Bivirkninger

Bivirkninger som utslett, kvalme, svimmelhet, hodepine og tretthet er de mest vanlige, og de er minst like hyppige som ved bruk av andre antivirale midler. Sentralnervøse bivirkninger og psykiske forstyrrelser er hyppige og kan omfatte forvirring, abnorme drømmer, tankeforstyrrelser, konsentrasjonsvansker, søvnforstyrrelser m.m.

Interaksjoner

Se G6  Efavirenz.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist embryotoksisk og teratogen effekt. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Efavirenz bør gis med stor forsiktighet til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon og til pasienter med depresjon i anamnesen.

L1.4.1.2.2 Nevirapin

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.1 Revers transkriptasehemmere.

Egenskaper

Revers transkriptasehemmer som bare har effekt på HIV-1. Resistensutvikling skjer meget raskt hvis midlet brukes alene. Kryssresistens med andre non-nukleosid revers transkriptasehemmere.

Farmakokinetikk

Meget god biotilgjengelighet (> 90 %), absorpsjonen påvirkes ikke av mat. Moderat binding til plasmaproteiner (ca. 60 %), metaboliseres i uttalt grad i leveren, de fleste metabolittene utskilles i urinen.

Indikasjon

HIV-1 infeksjon med tegn til immunsvikt, i kombinasjon med andre antiretrovirale midler.

Dosering

Voksne: 200 mg daglig i 2 uker, deretter 200 mg × 2, alltid i kombinasjon med to andre antiretrovirale midler. Barn: Se pakningsvedlegg.

Bivirkninger

Utslett, kvalme, feber, hodepine og tretthet forekommer ofte. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er alvorlige bivirkninger, likeens leverfunksjonsforstyrrelser. Fulminant hepatitt, særlig hos kvinner med CD4+ > 250.

Interaksjoner

Se G6 Nevirapin.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Midlet bør ikke gis til pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon, særlig pasienter med annen levermorbiditet f.eks. hepatitt C. Hos pasienter som får moderate eller alvorlige forandringer i leverfunksjonene under pågående terapi, skal nevirapin seponeres inntil funksjonsverdiene har gått tilbake til utgangsnivået. Ved oppstart av ny behandling må pasienten følges meget nøye. Samtidig behandling med rifampicin, antikonseptiva, antiepileptika og metadon bør unngås eller nødvendiggjør dosemodifikasjoner.

Kontraindikasjoner

Gjentatte stigninger i leverfunksjonsverdier under pågående terapi.

L1.4.2 Proteasehemmere

Amprenavir/fosamprenavir ( +), atazanavir ( +), indinavir ( +), lopinavir ( +), nelfinavir ( +), ritonavir ( +), saquinavir ( +)

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Proteasehemmere blokkerer oppbyggingen av modne viruspartikler og fører til umodne og ikke-infeksiøse viruspartikler. Denne gruppen antivirale legemidler har hittil vist seg å ha størst effekt på HIV-infeksjon. Midlene har vanligvis høyere selektivitet for HIV-1 enn for HIV-2 protease. Gitt sammen med antivirale nukleosidanaloger (revers transkriptasehemmere) fås en større reduksjon i virusmengden i blodet enn ved monoterapi og antall lymfocytter (CD4+-celler) øker mer. Kombinasjonsbehandling motvirker også resistensutvikling. Det er betydelig grad av kryssresistens mellom de forskjellige proteasehemmere. Proteasehemmere gir ofte flere bivirkninger enn nukleosidanalogene. Kombinasjonsbehandling med nukleosidanaloger og proteasehemmere kan gi endringer i fettfordeling med redistribusjon av fett (lipodystrofi), hyperlipidemi og andre metabolske forandringer. Langtidseffekten av disse endringer er usikker.

Indikasjoner

HIV-infeksjoner med immunsvikt, i kombinasjon med antivirale nukleosidanaloger.

Forsiktighetsregler

Proteasehemmere er potente hemmere av cytokrom P-450-enzymer, og en kan få uttalte interaksjoner med en rekke legemidler.

L1.4.2.1 Amprenavir/fosamprenavir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.2 Proteasehemmere.

Egenskaper

Amprenavir er en proteasehemmer med effekt mot HIV-1 og HIV-2. Fosamprenavir er en prodrug som raskt omdannes til amprenavir i tarmepitelet i forbindelse med absorpsjon. Dette muliggjør formulering med større mengde medikament i hver tablett og derved redusert antall tabletter. Resistensutvikling er ofte knyttet til multiple mutasjoner. Virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre proteasehemmere, kan ha redusert følsomhet. Klinisk dokumentasjon for fosamprenavir foreligger bare for kombinasjon med lavdose ritonavir.

Farmakokinetikk

Amprenavir absorberes godt både når det tas med og uten mat. Biotilgjengelighet ca. 90 % for kapsler, noe lavere for mikstur, som derfor gis i høyere doser. Gitt som prodrugformuleringen fosamprenavir oppnås noe lavere maksimumskonsentrasjoner og høyere minimumskonsentrasjoner. Halveringstiden er 7-10 timer. Kombinasjon med ritonavir gir økte konsentrasjoner. Ved kombinasjon av fosamprenavir og ritonavir øker halveringstiden til 15-23 timer.

Dosering

1. Amprenavir: 1200 mg × 2, med eller uten mat. Barn 20 mg per kg × 2. Ved kombinasjon med ritonavir 100-200 mg × 2 reduseres amprenavirdosen til 600 mg × 2.
   
2. Fosamprenavir: 700 mg × 2, med eller uten mat. Gis i kombinasjon med ritonavir 100 mg × 2.
   

Bivirkninger

Vanlige bivirkninger er kvalme, oppkast, diaré, utslett, periorale parestesier og økning i levertransaminaser. Bivirkningene er vanligvis ikke alvorlige. Hyppighet av hyperlipidemi er ikke kjent.

Interaksjoner

Se G6 Amprenavir  +.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide og ammende mangler. Se for øvrig generelt  +.

L1.4.2.2 Atazanavir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.2 Proteasehemmere.

Egenskaper

Proteasehemmer med effekt mot HIV-1 og HIV-2. Resistensutvikling er ofte knyttet til multiple mutasjoner. Virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre proteasehemmere, kan ha redusert følsomhet.

Farmakokinetikk

Atazanavir absorberes best og med mindre individuell variasjon når det tas sammen med mat. Proteinbinding 86 %. Halveringstid ca. 7 timer. Kombinasjon med ritonavir 100 mg daglig gir bedret absorpsjon med høyere konsentrasjoner og lengre halveringstid.

Dosering, administrasjon

300 mg en gang daglig sammen med mat kombinert med ritonavir 100 mg en gang daglig. Atazanavir gitt uten ritonavir gir lavere konsentrasjoner og dårligere antiviral effekt. Hvis atazanavir gis uten ritonavir, skal dosen økes til 400 mg en gang daglig. Ved kombinasjon med tenofovir eller efavirenz bør det alltid også gis ritonavir. Ved kombinasjon med didanosin bør det brukes Videx EC som tas fastende, og proteasehemmerne bør gis med mat 1-2 timer etter Videx EC.

Bivirkninger

Tolereres vanligvis godt. Økt bilirubin med ikterus er vanlig. Kvalme, brekninger, abdominalsmerter og økning i transaminaser.

Interaksjoner

Se G6 Atazanavir  +.

Graviditet, amming

Erfaring fra behandling av gravide kvinner mangler. Opplysninger om bruk av atazanavir ved amming mangler. Se generelt  +.

L1.4.2.3 Indinavir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.2 Proteasehemmere.

Egenskaper

Proteasehemmer med effekt mot HIV-1 og HIV-2. Resistensutvikling er ofte knyttet til multiple mutasjoner. Virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre proteasehemmere, kan ha redusert følsomhet. Kryssresistens er vanlig.

Farmakokinetikk

Indinavir absorberes best på tom mage og har da en biotilgjengelighet på ca. 65 %. Absorpsjonen reduseres sterkt av fettholdig mat når midlet gis som eneste proteasehemmer. Ved kombinasjon med ritonavir er absorpsjonen, når det tas med mat, upåvirket, og eliminasjonen blir kraftig forsinket. Indinavir metaboliseres i lever og utskilles både i urin og galle.

Dosering, administrasjon

800 mg × 3. Ved nedsatt leverfunksjon må dosen reduseres. Kan også gis i doser på 400-800 mg × 2 i kombinasjon med 100 mg ritonavir × 2.

Bivirkninger

Indinavir gir mange bivirkninger; hyppigst forekommer kvalme, magesmerter, diaré, hodepine, tretthet, økt bilirubin, hyperlipidemi, endret fettfordeling og nyrestein. Hematuri og nyrestein skyldes utfelling av indinavirkrystaller og kan motvirkes med rikelig drikke. Sjeldnere bivirkninger er transaminaseøkning, utslett og smaksforandringer.

Interaksjoner

Se G6 Indinavir.

Graviditet, amming

Ikke undersøkt hos gravide. Dyreforsøk har vist skjelettmisdannelser. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Tablettene skal svelges hele, gjerne sammen med litt vann, etter 2 timers faste, og pasienten bør ikke spise fettholdig mat den første timen etter at tablettene er tatt. Ved kombinasjon med ritonavir tas indinavir til mat. Pasienten bør drikke rikelig i tilknytning til medikasjonen. Midlet skal alltid anvendes i kombinasjon med andre antivirale midler. Bør anvendes med forsiktighet hos barn, pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller leversvikt og hos pasienter med hemofili type A og B.

L1.4.2.4 Lopinavir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.2 Proteasehemmere.

Egenskaper

Proteasehemmer med effekt mot HIV-1 og HIV-2. Resistensutvikling er ofte knyttet til multiple mutasjoner. Virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre proteasehemmere, kan ha redusert følsomhet.

Farmakokinetikk

Lopinavir gis i kombinasjon med ritonavir som Kaletra «Abbot». Ritonavir hemmer metabolismen av lopinavir og gjør at det oppnås effektive lopinavirkonsentrasjoner. De oppnåelige ritonavirkonsentrasjoner ved standarddosering av Kaletra er for lave til at ritonavir har antiviral effekt. Absorbsjonen økes ved samtidig matinntak - mer ved fete måltider. Kaletra skal derfor alltid tas med mat. Lopinavir metaboliseres i lever og utskilles i hovedsak gjennom feces. En mindre del utskilles via nyrene.

Dosering

400 mg kombinert med 100 mg ritonavir × 2 (Kaletra 4 kapsler × 2). Ved kombinasjonsbehandling med efavirenz bør dosen økes til 533 mg lopinavir og 133 mg ritonavir 2 ganger daglig.

Bivirkninger

Bivirkninger er relativt hyppig. Vanligst er diaré, kvalme, oppkast, hodepine, abdominalsmerter. Forandringer i ulike laboratorieverdier er vanlig, spesielt utfall i leverprøver og lipidforandringer. Ved stor økning i triglyserider fås økt risiko for pankreatitt.

Graviditet, amming

Ikke undersøkt hos gravide. Dyreforsøk har vist reproduksjonstoksisitet.

Forsiktighetsregler

Kapslene skal svelges hele og tas sammen med mat. Bør brukes med forsiktighet ved redusert leverfunksjon og hos pasienter som på forhånd har hyperlipidemi.

L1.4.2.5 Nelfinavir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.2 Proteasehemmere.

Egenskaper

Proteasehemmer med effekt mot HIV-1 og HIV-2. Resistensutvikling er ofte knyttet til multiple mutasjoner. Virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre proteasehemmere, kan ha redusert følsomhet.

Farmakokinetikk

Biologisk tilgjengelighet er ikke helt klarlagt, men midlet absorberes best når det gis sammen med mat. 98 % proteinbundet. Metaboliseres i lever og utskilles i galle. Barn synes å utskille nelfinavir raskere enn voksne - med store individuelle variasjoner.

Dosering

• Voksne og barn over 13 år: 750 mg × 3.
  
• Barn 2-13 år: 10-30 mg/kg kroppsvekt × 3.
  

Bivirkninger

Som de andre proteasehemmerne gir nelfinavir hyppig bivirkninger. De vanligste bivirkningene er gastrointestinale plager som diaré, kvalme og flatulens. Gir også i likhet med andre proteasehemmere tendens til hyperlipidemi og endret fettfordeling.

Interaksjoner

Se G6 Nelfinavir.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Midlet må gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon (sikre opplysninger mangler). Det samme gjelder barn under 2 år og hemofilikere.

L1.4.2.6 Ritonavir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.2 Proteasehemmere.

Egenskaper

Proteasehemmer med effekt mot HIV-1 og HIV-2. Resistensutvikling er ofte knyttet til multiple mutasjoner. Virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre proteasehemmere, kan ha redusert følsomhet. Kryssresistens er vanlig.

Farmakokinetikk

Absorberes best sammen med mat, er uttalt proteinbundet, metaboliseres i lever og utskilles hovedsaklig i gallen.

Dosering

Voksne: 600 mg × 2. Skal tas sammen med mat. I kombinasjon med andre proteasehemmere er doseringen vanligvis fra 100-400 mg × 2.

Bivirkninger

Høy bivirkningsfrekvens. De hyppigste bivirkninger er asteni, kvalme, diaré, brekninger, anoreksi, magesmerter, endret smak og cirkumorale parestesier. De gastrointestinale bivirkninger er ofte meget uttalt, men kan reduseres ved gradvis økning av dosen over to uker fra en initialdose på 300 mg × 2 til full dose på 600 mg × 2. Pasientene får ofte en betydelig økning i triglyserider samt en transaminaseøkning og ev. endret fettfordling. Mange av bivirkningene avtar ofte betydelig over en periode på 1-2 måneder.

Interaksjoner

Se G6 Ritonavir.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring er mangelfull. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Midlet bør brukes med forsiktighet og ev. i reduserte doser ved nedsatt leverfunksjon. Sikkerhet og effekt hos barn < 12 år er ikke tilfredsstillende dokumentert.

L1.4.2.7 Saquinavir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.2 Proteasehemmere.

Egenskaper

Proteasehemmer med effekt mot HIV-1 og HIV-2. Resistensutvikling er ofte knyttet til multiple mutasjoner. Virus fra pasienter som tidligere har fått behandling med andre proteasehemmere, kan ha redusert følsomhet.

Farmakokinetikk

Usikre data for biotilgjengelighet. Metaboliseres i lever og utskilles nesten utelukkende gjennom gallen. Kombinasjon med ritonavir, nelfinavir og indinavir gir økte konsentrasjoner.

Dosering

1200 mg × 3. Skal tas med mat. Kan i dose 1000 mg × 2 kombineres med ritonavir, som da doseres 100 mg × 2. Kan kombineres med ritonavir 400 mg × 2 og med nelfinavir 750 mg × 3 i doser på 800 mg × 3.

Bivirkninger

Som indinavir og de andre proteasehemmerne gir saquinavir ofte bivirkninger. Mest vanlig er gastrointestinale plager som diaré og magesmerter, fulgt av hodepine, leverpåvirkning og endret fettfordeling. Saquinavir kan påvirke en rekke laboratorieprøver som ASAT, ALAT, CPK m.fl.

Interaksjoner

Se G6 Saquinavir.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide er begrenset.

Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Midlet bør gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon og til hemofilikere. Sikkerhet og effekt hos barn under 16 år er ikke tilfredsstillende dokumentert.

L1.4.3 Andre antivirale midler

L1.4.3.1 Aciklovir/valaciklovir

Aciklovir ( +), valaciklovir ( +)

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Valaciklovir er en valinsyreester av aciklovir som raskt omdannes i leveren til aktivt aciklovir. Aciklovir har en komplisert intracellulær virkningsmekanisme. Nettoeffekten er at syntesen av viralt DNA hemmes (virus dreper seg selv) uten at normale cellulære prosesser påvirkes i vesentlig grad.

Antiviralt spektrum

Effekten er begrenset til virus i herpesgruppen. Herpes simplex virus type 1 (HSV 1) er mest følsom, HSV type 2 er oftest noe mindre følsom, det samme gjelder varicella zoster-virus (VZV).

Farmakokinetikk

Ved normal nyrefunksjon er plasmahalveringstiden ca. 3 timer. Ved anuri forlenges den til ca. 20 timer. Intracellulær plasmahalveringstid er ikke klarlagt. Aciklovir er dialyserbart. Aciklovir absorberes dårlig fra mage-tarm-kanalen (biotilgjengelighet ca. 20 %). Absorpsjonen øker ikke proporsjonalt med dosen. Valaciklovir absorberes langt bedre (biotilgjengelighet ca. 55 %).

Indikasjoner

• Parenteral (intravenøs) administrasjon: Herpes encefalitt (HSV 1), alvorlige infeksjoner med varicella/zoster virus hos immunsupprimerte og nyfødte (generalisert varicella, varicella pneumoni, zoster ophthalmicus osv.).
  
• Peroral administrasjon: Herpes simplex-infeksjoner i hud og slimhinner. Herpes zoster. Profylakse hos pasienter med hyppige utbrudd av herpes simplex-infeksjon
  
• Lokal bruk: Herpes simplex-keratitt.
  

Bivirkninger

Redusert nyrefunksjon forekommer, særlig hos dehydrerte pasienter, men risikoen reduseres ved å følge doseringsangivelsene og å hydrere pasientene. Mindre alvorlige bivirkninger som tretthet forekommer relativt ofte. Nevrologiske forandringer (tremor, forvirring, EEG-forandringer) kan forekomme en sjelden gang, likeens hepatotoksiske bivirkninger.

Interaksjoner

Se G6 Aciklovir/valaciklovir.

Graviditet, amming

I prospektive studier av ca. 500 gravide eksponert i 1. trimester er det ikke funnet holdepunkter for skadelige effekter på fosteret. Se også generelt  +. Overgang til morsmelk er liten. Risiko for farmakologiske effekter hos barnet ansees som liten.

Forsiktighetsregler

Nedsatt nyrefunksjon medfører risiko for økt kumulasjon. Adekvat hydrering er viktig, særlig hos eldre med nedsatt nyrefunksjon.

L1.4.3.1.1 Aciklovir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.3.1 Aciklovir/valaciklovir.

Dosering og administrasjon

Behandlingen bør startes så snart som mulig etter utbrudd av utslett, senest innen 72 timer.

1. Intravenøst:
   
   1. Normal nyrefunksjon:
      
      • Voksne: 5 mg/kg kroppsvekt × 3 i 5 dager.
        
      • Barn: 250 mg/m² kroppsoverflate × 3 i 5 dager.
        
      Dosen gis intravenøst over en time (gjelder både barn og voksne). Ekstravaskulær administrasjon kan gi hudnekrose (aciklovirløsningen er meget alkalisk). Ved encefalitt og andre alvorlige herpesinfeksjoner må dosen økes. Vanligvis gis inntil 10 mg/kg kroppsvekt × 3 i minimum 10 dager.
      
   2. Nedsatt nyrefunksjon: Dosereduksjon. Døgndose i mg/kg kroppsvekt relatert til kreatininclearance:
      
      • 0-10 ml/minutt: 2,5 mg/kg.
        
      • 10-25 ml/minutt: 5 mg/kg.
        
      • 25-50 ml/minutt: 5 mg/kg × 2.
        
      • > 50 ml/minutt: 5 mg/kg × 3.
        
2. Peroralt:
   
   1. Herpes zoster: 800 mg × 5 i 7 dager, valaciklovir: 1 g × 3 i 7 dager.
      
   2. Herpes simplex: 200 mg × 5 i 5-10 dager, valaciklovir: 500 mg × 2 i 5-10 dager. Til suppresjonsbehandling hos pasienter med hyppige utbrudd: 200-400 mg × 2-4, valaciklovir 500 mg × 1-2.
      
3. Lokalt:
   
   1. Øyesalve: Salven appliseres 5 ganger per dag med 4 timers mellomrom.
      
   2. Krem: Påsmøres 5 ganger daglig i 5 dager.
      

L1.4.3.1.2 Valaciklovir

Se  L1.4 Antivirale midler og  L1.4.3.1 Aciklovir/valaciklovir.

Dosering og administrasjon

1. Normal nyrefunksjon:
   
   • Herpes zoster: 1 g × 3 i daglig 7 dager.
     
   • Herpes simplex: 0,5-1 g × 2 i 5-10 dager.
     
2. Nedsatt nyrefunksjon (kreatinclearance < 30 ml/minutt):
   
   • Mellom 15-30 ml/minutt: 1 g × 2.
     
   • < 15 ml/ minutt: 1 g i døgnet.
     

L1.4.3.2 Cidofovir

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Cytidinanalog, omdannes intracellulært til en aktiv metabolitt som hemmer HSV-1, HSV-2 og CMV-DNA-polymerase.

Antiviralt spektrum

Virus i herpesgruppen.

Indikasjon

Behandling av CMV-retinitt hos AIDS-pasienter med normal nyrefunksjon og hvor annen behandling ikke er egnet.

Dosering og adminstrasjon

Voksne (> 18 år, < 60 år):

• Induksjonsbehandling: 5 mg/kg i.v. en gang i uken i to på hverandre følgende uker, gitt som infusjon over 1 time.
  
• Vedlikeholdsbehandling: 5 mg/kg hver 2. uke, begynnes 2 uker etter avsluttet induksjonsbehandling.
  

Anbefalt dose, doseringsfrekvens og infusjonshastighet må ikke overskrides. For å redusere risikoen for nyreskade er hydrering viktig. Før infusjon gis 1000 ml natriumklorid 9 mg/ml, mens 1 g probenecid gis 3 timer før og 2 og 8 timer etter infusjonen av cidofovir. Probenecid kan gi kvalme og brekninger. Dette kan reduseres om pasienten spiser litt mat før probenecid inntas.

Bivirkninger

Cidofovir er nefrotoksisk. Proteinuri er en tidlig og sensitiv indikator på nyreskade, se pakningsvedlegg. Andre bivirkninger er kvalme, brekninger, feber, hudutslett, nøytropeni.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist embryotoksisk effekt. Se også generelt  +. Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighetsregler

Cidofovir må gis intravenøst i vener med høy nok blodgjennomstrømning slik at midlet raskt blir fortynnet. Midlet bør betraktes som et potensielt prokarsinogen. Tilberedning bør skje i avtrekksskap og personalet bør bruke egnet beskyttelsesutstyr. Nyrefunksjonen må kontrolleres før hver dose.

Kontraindikasjoner

Nedsatt nyrefunksjon (se pakningsvedlegg). Samtidigenspbruk av andre potensielt nefrotoksiske stoffer, som aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, pentamidin og vankomycin.

L1.4.3.3 Enfuvirtide

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Antiviralt middel med effekt mot HIV-1. Midlet tilhører en ny gruppe antiretrovirale midler (fusjonshemmere) som hemmer fusjon mellom HIV og humane målceller ved binding til antigener på virusoverflaten. Ingen kryssresistens med andre grupper antiretrovirale midler. Monoterapi medfører fare for rask utvikling av resistens.

Farmakokinetikk

Enfuvirtide må gis som subkutan injeksjon. Biotilgjengeligheten etter injeksjon er over 80 %. Proteinbinding 92 %. Plasmahalveringstid 3,8 timer. Eliminasjon ikke kartlagt.

Indikasjoner

Behandlingstrengende HIV-1-infeksjon hos pasienter med behandlingssvikt og resistens eller intoleranse for midler fra andre antiretrovirale grupper. Skal brukes i kombinasjon med andre antiretrovirale midler.

Dosering

90 mg subkutant × 2.

Bivirkninger

Lokale reaksjoner på injeksjonsstedet er hyppig. Overfølsomhetsreaksjoner med eosiofili, feber, utslett, kvalme, oppkast og andre sannsynlig immunologiske manifestasjoner sees hos enkelte pasienter. Hodepine og søvnløshet er hyppig rapportert. Økt hyppighet av bakteriell pneumoni.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler.

Forsiktighetsregler

Pasientene må gis nøye opplæring om hvordan injeksjonspreparatet rekonstitueres og injiseres.

Behandling med enfuvirtide bør seponeres og ikke startes opp igjen ved systemiske overfølsomhetsreaksjoner.

L1.4.3.4 Foscarnet

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Fosfonomaursyrederivat som virker som en selektiv hemmer av viral DNA-polymerase.

Antiviralt spektrum

In vitro hemmer midlet en rekke forskjellige virus, inkludert alle kjente humane herpesvirus, hepatitt B-virus og noen retrovirus, deriblant HIV. Ingen kryssresistens med aciklovir; virker derfor mot aciklovirresistent HSV. Størst klinisk erfaring har man bare med infeksjoner forårsaket av cytomegalovirus (CMV). Resistensutvikling under behandling forekommer.

Farmakokinetikk

Metaboliseres ikke. Utskilles renalt.

Indikasjon

• Cytomegalovirus (CMV)-retinitt hos immunkompromitterte pasienter (sykehusbehandling).
  
• Mukokutan Herpes simplex virus (HSV)-infeksjon hos immunkompromitterte pasienter når aciklovir ikke har effekt.
  

Dosering og administrasjon

Må individualiseres. Første døgns behandlingsopplegg til pasienter med normal nyrefunksjon. Foscarnet skal ikke gis til barn (erfaring mangler). Behandlingstiden er vanligvis 2-3 uker. Ved immunsvikt kan det være nødvendig med vedlikeholdsbehandling.

1. CMV-retinitt: I.v.infusjon: 60 mg/kg kroppsvekt × 3 eller 90 mg/kg × 2. Infusjonstiden bør ikke være kortere enn henholdsvis 1 time og 2 timer. Vedlikeholdsdose 90-120 mg/kg × 1.
   
2. HSV-infeksjon: 40 mg/kg i løpet av minst 1 time × 3.
   

Må gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Foscarnet må ikke blandes i oppløsninger som inneholder kalsium eller mer enn 100 mg glukose per ml. Andre legemidler bør generelt ikke infunderes via samme kateter som foscarnet.

Bivirkninger

Bivirkninger er meget vanlig. Nedsatt nyrefunksjon forekommer hos ca. halvparten av pasientene, og dialyse kan bli nødvendig. Adekvat hydrering kan forhindre nyreaffeksjon. Forstyrrelser i kalsiummetabolismen, beinmargsdepresjon, tromboflebitt, sår på slimhinner i urogenitaltraktus og symptomer fra sentralnervesystemet som meningisme og epileptiske anfall forekommer også. Subjektive symptomer som kvalme, hodepine, slapphet, tørste, osv. forekommer ofte og kan bli så uttalte at behandlingen må avbrytes.

Interaksjoner

Se G6 Foscarnet.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Foscarnet må gis med stor forsiktighet til pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Adekvat hydrering reduserer risikoen for nyretoksisitet og urethraskader. Foscarnet må infunderes langsomt og i ikke for sterke løsninger. Pasientens nyrefunksjon må kontrolleres.

Infusjonsvæsken må ikke oppbevares i kjøleskap og må anvendes innen 12 timer etter anbrudd.

L1.4.3.5 Ganciklovir/valganciklovir

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Beslektet med aciklovir, men synes å ha sterkere effekt på humane cellulære funksjoner. Har flere bivirkninger enn aciklovir og skal derfor brukes på strenge indikasjoner og er bare godkjent for bruk ved cytomegalovirusinfeksjoner.

Valganciklovir er en valinsyreester av ganciklovir som raskt omdannes i tarmvegg og lever til ganciklovir.

Antiviralt spektrum

De fleste virus innen herpesgruppen er følsomme. Resistensutvikling under behandling er vanlig.

Indikasjoner

Syns- eller livstruende cytomegalovirusinfeksjoner ved immunsvikt. Ved verifisert eller sterkt mistenkt alvorlig infeksjon skal behandling med ganciklovir startes raskt.

Dosering

Voksne og barn > 12 år:

1. Parenteralt (langsom i.v. infusjon):
   
   • Initialt ved alvorlig CMV-infeksjon: 5 mg/kg kroppsvekt × 2 i minst 14 dager.
     
   • Vedlikeholdsbehandling: 5 mg/kg daglig ev. 6 mg/kg daglig i 5 dager per uke.
     
   Infusjonsvæsken er sterkt alkalisk og må ikke komme ekstravasalt (vevsskade).
   
2. Peroralt: Vedlikeholdsbehandling etter initial parenteral i.v. infusjon: Induksjonsbehandling: 900 mg × 2, vedlikeholdsbehandling: 900 mg × 1. Kapslene skal tas til mat.
   

Dosereduksjon ved tegn på anemi, fallende levkocytt- eller trombocyttall, likeens ved nedsatt nyrefunksjon og hos dialysepasienter (se pakningsvedlegget). Ved vedvarende immunsvikt kan det være nødvendig med langvarig vedlikeholdsbehandling.

Bivirkninger

Ganciklovir påvirker celler i rask deling; og hematologiske bivirkninger som anemi, nøytropeni (ca. 40 %) og trombocytopeni (ca. 20 %) er vanlig, økt frekvens hos pasienter som står på zidovudin som derfor ofte må gis i reduserte doser eller seponeres. Reduksjonen av lever- og nyrefunksjonen forekommer, likeens symptomer på påvirkning av sentralnervesystemet, fra ørhet til forvirringstilstander, ataksi og koma. Påvirker gonadefunksjonen.

Interaksjoner

Se G6 Ganciklovir/Valganciklovir.

Graviditet, amming

Erfaring hos gravide mangler. Prekliniske studier har vist teratogene, mutagene og karsinogene effekter. Både menn og kvinner bør anvende prevensjonsmidler under behandling. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Levkocytt- og trombocyttallet bør kontrolleres annenhver dag de første 2 ukene av behandlingen. Hvis antall levkocytter synker < ca. 0,5×10⁹/l, bør behandlingen avbrytes inntil antallet stiger igjen. Midlet må anvendes med stor forsiktighet ved trombocyttall < ca. 100×10⁹/l. Anbefales ikke brukt til barn pga. manglende erfaring.

L1.4.3.6 Oseltamivir

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Hemmer av nevraminidase hos influensavirus A og B og hindrer dermed frigjøring av nydannete viruspartikler fra infiserte celler. Kryssresistens med zanamivir antas å kunne forekomme.

Farmakokinetikk

Oral biotilgjengelighet mer enn 75 %. Oseltamivir metaboliseres i lever til aktiv metabolitt som elimineres ved renal utskillelse. Plasmahalveringstid 6-10 timer.

Indikasjoner

Behandling av influensa initiert innen 2 dager etter symptomdebut. Profylaktisk etter smitteeksponering fra pasienter med klinisk influensa når influensa er påvist i omgivelsene.

Dosering

• Behandling: 75 mg × 2 til voksne og barn over 40 kg.
  
• Profylakse: 75 mg × 1.
  

Dosereduksjon ved nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/minutt).

Bivirkninger

Kvalme, oppkast og magesmerter.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler.

Forsiktighetsregler

Erfaringsgrunnlaget for bruk til barn > 12 år mangler. Bør ikke brukes som erstatning for profylaktisk influensavaksinasjon.

L1.4.3.7 Penciklovir

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Penciklovir har en lignende effekt og virkemåte som aciklovir. Det aktiveres i virusinfiserte celler og hemmer replikasjon av virus-DNA. Penciklovir absorberes ikke. Det kan bare brukes på hud og lepper, ikke på slimhinner.

Antiviralt spektrum

Virus i herpesgruppen, spesielt HSV-1 og HSV-2. Delvis kryssresistens med aciklovir.

Indikasjoner

Herpes labialis hos pasienter med normalt immunforsvar.

Dosering og administrasjon

Skal bare brukes på sår på lepper og i ansiktet, ikke på slimhinner. Påsmøres hver 2. time i 4 dager. Behandling bør starte så snart som mulig ved symptomer på herpes.

Bivirkninger

Svie og følelsesløshet på applikasjonsstedet.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Unngå å få kremen nær eller i øynene eller på andre slimhinner.

L1.4.3.8 Famciklovir

Se  L1.4 Antivirale midler,  L1.4.3.7 Penciklovir.

Egenskaper

Famciklovir er en prodrug til penciklovir. Det gis peroralt, absorberes raskt og omdannes in vivo til penciklovir (se  +).

Farmakokinetikk

God biotilgjengelighet (ca. 80 %), plasmahalveringstid ca. 2 timer, elimineres som penciklovir eller metabolitt i urinen.

Indikasjoner

Akutte tilfeller av Herper zoster-infeksjoner hos pasienter med normalt immunforsvar hvor et alvorlig sykdomsforløp kan forventes. Alvorlige infeksjoner forårsaket av herpes simplex-virus i hud og slimhinner hos pasienter med normalt immunforsvar, inkludert primær og residiverende Herpes genitalis. Ved alle indikasjonene oppnår man best resultat ved rask behandlingsstart.

Dosering

Voksne:

• Herpes zoster: 500 mg × 3 i 7 dager.
  
• Herpes simplex, inkludert Herpes genititalis: 250 mg × 3 i 5 dager.
  

Famciklovir er ikke godkjent til bruk til barn.

Bivirkninger

Alvorlige bivirkninger er sjeldne; mindre alvorlige som hodepine, kvalme, diaré og hudutslett kan forekomme.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Se også generelt  +.

Forsiktighetsregler

Ved nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 40 ml/minutt) må dosene reduseres.

L1.4.3.9 Ribavirin

Egenskaper

Ribavirin er en syntetisk nukleosidanalog som i forsøk har vist aktivitet mot visse RNA- og DNA-virus. Effekt og sikkerhet av orale formuleringer av ribavirin er bare etablert i kombinasjon med interferon alfa-2b, men mekanismene for hvorledes denne kombinasjonen virker mot hepatitt C virus er ukjent. Erfaringsgrunnlaget er lite.

Antiviralt spektrum

Bare godkjent til bruk mot hepatitt C.

Farmakokinetikk

Datagrunnlaget er lite og det synes å være betydelige inter- og intraindividuelle variasjoner. Biotilgjengeligheten er ca. 50 %. Det bindes ikke til plasmaproteiner, stort fordelingsvolum, flere nedbrytningsprodukter. Både ribavirin og nedbrytningsproduktene utskilles via nyrene. Ved vanlig dosering nås likevektskonsentrasjon først etter ca. 4 uker, og etter avsluttet dosering er plasmahalveringstiden over 10 dager.

Indikasjoner

I kombinasjon med interferon alfa-2b til behandling av:

• Voksne pasienter med kronisk hepatitt C som tidligere har hatt respons (med normalisering av ALAT ved behandlingens slutt) på interferon alfa-behandling, men som deretter har fått residiv.
  
• Voksne, tidligere ubehandlede pasienter uten tegn på dekompensert leverfunksjon med en histologisk verifisert kronisk hepatitt C, med forhøyet ALAT, positiv serum HCV-RNA og som har fibrose eller høy inflammatorisk aktivitet. Pasienter som kun har portal fibrose (minimal fibrose) bør ha høy inflammatorisk score.
  

Behandlingen bør startes og styres av lege med erfaring i behandling av kronisk hepatitt.

Dosering

Voksne:

• < 75 kg: 1000 mg daglig, fordelt som 400 mg morgen og 600 mg kveld
  
• > 75 kg: 1200 mg daglig, fordelt som 600 mg morgen og kveld.
  

Dosene gis i forbindelse med mat, kapslene svelges hele og må ikke tygges

Interferon alfa-2b gis subkutant 3 ganger ukentlig. Optimal behandlingstid er ikke etablert. Foreliggende data tilsier minst 6 måneder. Hos selekterte pasienter forlenges behandlingen i ytterligere 6 måneder.

Bivirkninger

Meget usikker bivirkningsprofil da midlet alltid gis sammen med interferon alfa-2b. Alvorlige bivirkninger foreligger hos ca. 1/5 av pasientene, og pasientene må følges meget nøye. Hemolyse er den vanligste toksiske bivirkningen.

Graviditet og amming

Kontraindisert ved graviditet. Dyreforsøk har vist teratogen og embryotoksisk effekt. Akkumuleres intracellulært og elimineres langsomt. Både menn og kvinner må bruke effektiv prevensjon under behandling og i inntil 7 måneder etter seponering. Opplysninger vedrørende amming mangler. Se også  +.

Forsiktighetsregler

Midlet må gis med stor forsiktighet til pasienter som har hjertesvikt i anamnesen; EKG bør tas før behandlingen starter og følges under behandlingen. Nyrefunksjonen bør undersøkes før behandlingsstart. Leverfunksjonen bør følges under pågående behandling, behandlingen bør avbrytes om funksjonen nedsettes.

Sikkerheten ved bruk til pasienter under 18 år er ikke klarlagt. Forsiktighet ved samtidig bruk av zidovudin eller stavudin.

Kontraindikasjoner

Tidligere alvorlig hjertesykdom, nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 50 ml/minutt), visse hemoglobinopatier som talassemi og sigdcelleanemi, og pågående eller tidligere alvorlige psykiatriske tilstander, spesielt alvorlig depresjon, autoimmun hepatitt og alvorlig nedsatt leverfunksjon.

L1.4.3.10 Zanamivir

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Hemmer enzymet neuraminidase hos influensavirus A og B og nedsetter frisetting av virus fra infiserte celler.

Antiviralt spektrum

Influensa type A og B.

Indikasjoner

Behandling av influensa type A og B hos voksne og barn > 12 år med symptomer på influensa når sykdommen opptrer i nærmiljøet.

Dosering og administrasjon

2 inhalasjoner × 2 i 5 dager. Behandlingen bør starte innen 48 timer etter de første symptomer på influensa.

Bivirkninger

Enkelte tilfeller av bronkospasme og/eller svekket lungefunksjon er rapportert, også hos pasienter uten tidligere lungesykdom, selv om reaksjoner sannsynligvis er hyppigst hos pasienter med kronisk obstruktiv lungelidelse. Orofaryngeal ødem og utslett er også rapportert.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Opplysninger vedrørende amming mangler. Se også  +.

Forsiktighetsregler

Mulig risiko for bronkospasme. Uttalt varsomhet ved bruk hos pasienter med kronisk obstruktiv lungelidelse. Hurtigvirkende adrenerg beta₂-agonist til inhalasjon bør i så fall brukes før zanamivir. Erfaringsgrunnlag for bruk hos barn < 12 år mangler.

Bør ikke brukes som erstatning for profylaktisk influensavaksinasjon.

Informasjon til pasienten

Øyeblikkelig seponering ved bronkospasme og/eller nedsatt lungefunksjon. Lege må kontaktes.

L1.4.3.11 Podofyllotoksin/podofyllin

Se  L1.4 Antivirale midler.

Egenskaper

Podofyllotoksin er en mitosehemmer som hemmer celledelingen i de virusinfiserte cellene (hemmer humane celler, ikke virus). Podofyllin er en harpiks som inneholder podofyllotoksin og beslektede alkaloider. Den varen som brukes i Norge, skal inneholde minst 40 % podofyllotoksin, i praksis ca. 50-60 %. Den brukes dels som en 25 % suspensjon i parafin (liniment) og dels som en 20-25 % oppløsning i sprit, hvilket gir en konsentrasjon av podofyllotoksin på vel 100 mg/ml eller 20 ganger så meget som spesialpreparatene Condyline og Wartec.

Indikasjoner

Condylomata acuminata.

Dosering

Kun kondylomene (ikke vanlig hud, slimhinner) skal pensles. Behandlingen kan gjentas med ca. en ukes mellomrom.

1. Liniment 5 mg/ml pensles på vortene 2 ganger daglig i 3 dager. Mindre omfattende penslinger kan overlates til pasienten (eller pårørende) med omhyggelig instruksjon.
   
2. Podofyllin 20-25 % bør lufttørres etter penslingen (spritoppløsningen tørrer relativt raskt inn, litt pudder vil hjelpe med å holde linimentet på plass). Må vaskes av med såpe og vann etter 2 timer. Etter gjentatte behandlinger kan applikasjonstiden økes noe.
   

Skal ikke brukes til barn under 12 år.

Bivirkninger

Lokal reaksjon, fra lett sviing og hudirritasjon til vevsnekrose (ved feilbruk, pensling av store mengder på vanlig hud og slimhinner). Ved bruk av store mengder (over store områder) er det også risiko for alvorlige systemiske bivirkninger (nevrotoksiske, kardiotoksiske etc.). Risikoen for bivirkninger er størst for 20-25 % podofyllinliniment/-oppløsning.

Graviditet, amming

Selv om preparatene er til lokal bruk, frarådes bruk under graviditet. Virkningsmekanismen tilsier risiko for teratogen effekt. Overgang til morsmelk høy. Kan brukes lokalt av ammende.

Forsiktighetsregler

Pensling med podofyllin 20-25 % må utføres av legen og må ikke overlates til hjemmebehandling. Skal ikke brukes til vanlige vorter. Kun mindre områder med kondylomer (maksimalt ca. 4 cm²) skal pensles på en gang. Sår og rifter øker risikoen for systemisk absorpsjon.

L1.4.3.12 Imiquimod

Egenskaper

Imiquimod modifiserer immunresponsen og virker som et antitumorstoff ved å indusere alfainterferon og andre cytokiner. Imiquimod har ingen direkte antiviral aktivitet.

Farmakokinetikk

Mindre enn 0,9 % av topisk applisert dose blir absorbert gjennom huden hos menneske. Den lille mengden som blir absorbert systemisk, blir hurtig utskilt via urin og feces.

Indikasjon

Veneriske vorter. Eksterne genitale og perianale kondylomer hos voksne.

Doseringsregler

Appliseres tre ganger per uke før sengetid. Kremen bør være på i 6 timer uten at man bader eller dusjer. Behandlingen fortsetter inntil synlige vorter forsvinner, men ikke utover 16 uker. Kremen påføres i tynt lag og masseres inn i det rengjorte vorteområdet til kremen forsvinner. Endoseposen dekker et område på 20 cm², og posen skal kastes selv om det er krem igjen.

Bivirkninger

Erytem, erosjon, kløe, avskalling, ødem, indurasjon, skorpedannelse og vesikler lokalt. Lokale reaksjoner er som regel milde og forsvinner etter 2 uker. Systemiske reaksjoner som hodepine og influensaliknende symptomer er rapportert.

Graviditet, amming

Klinisk erfaring mangler. Opplysninger om bruk under amming mangler.

Forsiktighetsregler

Ikke-omskårne menn som behandles for vorter under forhuden, må trekke denne tilbake og vaske området daglig.