G5 Bivirkninger

Kirsten Myhr, Harald Olsen, Odd Brørs

En bivirkning er en skadelig og utilsiktet virkning av et legemiddel som inntreffer ved doser som normalt brukes til mennesker eller dyr med sikte på forebyggende behandling, diagnose, behandling av sykdom eller å gjenopprette, korrigere eller modifisere fysiologiske funksjoner. Reaksjoner forårsaket av doser utover de som vanligvis anbefales, faller utenfor bivirkningsdefinisjonen og regnes som forgiftning. I praksis er ofte grensene uskarpe.

Inndeling av bivirkninger

Vanligvis inndeles bivirkninger i fire hovedtyper:

1. Forutsigbare. Disse er i hovedsak doseavhengige og kan forklares ut i fra legemidlets virkemekanisme.
   
   1. Bivirkninger som skyldes for sterk farmakologisk effekt (f.eks. insulinindusert hypoglykemi).
      
   2. Bivirkninger som skyldes midlets farmakologiske effekt i andre celler/organer enn der den terapeutiske effekt ønskes (f.eks. tremor ved bruk av adrenerge beta₂-agonister).
      
   3. Bivirkninger som opptrer sekundært til den ønskede effekt (f.eks. soppstomatitt eller diaré etter antimikrobielle midler).
      
2. Ikke forutsigbare bivirkninger (= idiosynkratiske). Disse skyldes en ikke forutsigbar følsomhet hos enkeltindivider overfor et legemiddel, et protein eller et annet stoff. De er sjeldne, oftest doseuavhengige, oppdages vanligvis ikke i preklinisk toksikologisk testing eller ved vanlig klinisk prøving og lar seg vanskelig reprodusere i dyreforsøk.
   Eksempler:
   
   1. Bivirkninger som skyldes unormal reseptorfølsomhet eller reseptormutasjoner (f.eks. serotonergt syndrom med antidepressiva, venetrombose hos p-pillebrukere med APC-resistens).
      
   2. Bivirkninger som skyldes spesiell legemiddelmetabolisme (f.eks. forlenget apné forårsaket av nevromuskulære blokkere som følge av genetisk betinget lav pseudokolinesteraseaktivitet).
      
   3. Bivirkninger som skyldes f.eks. spesiell feno- eller genotype og som fører til økt toksisitet av visse legemidler i biologiske systemer som affiseres av dette (f.eks. hemolytisk anemi forårsaket av metformin hos personer som har glukose-6-fosfat dehydrogenasemangel).
      
   4. Immunologiske forhold (f.eks. allergiske reaksjoner ved behandling med penicillin eller andre antimikrobielle midler).
      
3. Legemiddelbivirkninger som følge av langtidsbruk.
   
   1. Kroniske organskader (f.eks. analgetikaindusert nefropati og glukokortikoidindusert hudatrofi).
      
   2. Bivirkninger som skyldes legemiddelindusert funksjonsendring (f.eks. binyrebarkinsuffisiens etter langvarig suppresjon pga. glukokortikoidbehandling).
      
   3. Legemiddelavhengighet (se  G12 Rusmiddelbruk og avhengighetstilstander).
      
4. Senbivirkninger, kan manifestere seg etter langtidsbruk og etter at midlet er seponert.
   
   1. Karsinogenese.
      
   2. Teratogenese (se  G7 Graviditet og legemidler).
      

Bivirkninger som klinisk problem

Bivirkninger kan manifestere seg i alle organsystemer, men hud, gastrointestinaltractus, bloddannende organer, lever, sentralnervesystem og nyrer er klart hyppigst affisert. Der immunologiske mekanismer er involvert vil en ofte finne ledsagersymptomer som f.eks. lymfadenopati, feber, artralgi og eosinofili. Feber alene kan være legemiddelbivirkning.

De fleste bivirkninger er lette og/eller forbigående og kan dempes eller opphører ved dosereduksjon eller seponering. Men bivirkninger kan også være alvorlige og forårsake livstruende tilstander, dødsfall eller varig mén. Tall fra allmennpraksis tyder på at 2-3 % av pasientene kontakter lege primært på grunn av bivirkning. Bivirkninger er rapportert å være årsak til 5-10 % av innleggelsene i indremedisinske avdelinger, også i Norge. Legemiddelbivirkninger kan forårsake de fleste kliniske sykdomsbilder. Noen er enkle å identifisere (f.eks. hypoglykemi ved insulinbehandling eller hudutslett ved penicillinbehandling), mens andre er meget sjeldne og mistenkes kanskje ikke før sent i forløpet. Legemiddelbivirkninger kan derfor gjøre det vanskelig å bedømme en sykdoms årsak, alvorlighetsgrad og forløp. Dødelige bivirkninger er dessverre et betydelig problem. En amerikansk undersøkelse har vist at bivirkninger av legemidler er 4.-6. hyppigste dødsårsak i USA, dvs. like hyppig som dødelige lungesykdommer eller uhell, men sjeldnere enn dødelig hjertesykdom, kreft eller slag. En studie ved Akershus universitetssykehus fant at 18 % av alle dødsfall i indremedisinsk avdeling kunne tilskrives legemidler. Vi antar at 25-50 % av bivirkningene kan forebygges.

Årsaksforhold

Alle kroppsfremmede stoffer kan gi bivirkninger. Dette gjelder også følgestoffer (konserveringsmidler, oppløsningsmidler, fargestoffer). Det antas at 90-95 % av bivirkningene knyttet til legemiddelbehandlingen er forårsaket av virkestoffet. 5-10 % av bivirkninger meldt til myndighetene gjelder reseptfrie legemidler. Disse og naturmidler glemmer pasientene ofte å nevne når de forteller hvilke legemidler de bruker.

En bivirkning er en funksjon av individets biologi og stoffets kjemi. Jo sjeldnere reaksjonen er, desto mer sannsynlig er det at den er forårsaket av individets egenart. Forutsigbare bivirkninger (type A) (se  +) er en følge av legemidlets virkninger ut i fra kjente farmakologiske mekanismer og blir som regel kjent allerede i utprøvingsfasen. For andre typer bivirkninger (type B, C og D) er situasjonen betydelig vanskeligere, og oftest får en kunnskap om disse først etter markedsføring og lengre tids bruk. Legemidler som nylig er kommet på markedet, har derfor en langt dårligere kartlagt risikoprofil enn eldre, vel gjennomprøvde midler.

Utover legemidlets farmakologisk-kjemiske egenskaper vil også farmasøytiske forhold, slik som rask oppløselighet av tablett med rask absorpsjon og dermed høy initial serumkonsentrasjon, kunne forårsake bivirkninger. Dette er mindre uttalt ved bruk av depotformuleringer.

Høy alder og redusert organfunksjon (nyre, lever, hjerte) disponerer for overdosering og konsentrasjonsavhengige bivirkninger. Polyfarmasi disponerer også for økt bivirkningsrisiko. Interaksjoner på reseptor- eller metabolismenivå er hyppig årsak til bivirkninger. Interaksjonsproblematikk er behandlet i eget kapittel. Se G6  +.

Vurdering av bivirkningsrisiko og diagnostikk før legemiddelbehandling institueres er vanskelig. Relevant pasientinformasjon og årvåkenhet hos helsepersonell er viktig for å identifisere ev. bivirkning tidligst mulig.

Bivirkningsdiagnostikk

Bivirkninger er ofte vanskelige å diagnostisere fordi:

1. Sykdomsbildet tilsier sjelden entydig at det foreligger en bivirkning. Vanligvis kommer bivirkningssymptomene i tillegg til grunnlidelsens symptomer. Men det hender også at bivirkninger medfører forverrelse av den sykdom legemidlet opprinnelig ble gitt for (f.eks. forverrelse av hjertesvikt pga. en digitalisindusert brady- eller takykardi).
   
2. Når oppståtte symptomer kan være bivirkning til legemidlet, men også opptrer med høy spontan frekvens (f.eks. hyperglykemi under behandling med et antihypertensivum).
   
3. Sykdomsmanifestasjonene er svært uvanlige (f.eks. intraabdominal blødning fra leveradenomer forårsaket av østrogenholdige p-piller) eller latenstiden mellom eksposisjon og manifestasjon er lang (f.eks. akutt myelogen levkemi etter behandling med alkylerende cytostatika).
   
4. Placeboreaksjoner forekommer hos opptil 20-40 % (gastrointestinalt ubehag, slapphet, svimmelhet, hodepine m.m.).
   

Bivirkningsdiagnostikk krever en fullstendig legemiddelanamnese som må omfatte alle legemidler (også natur(lege)midler), doser, eksposisjonstid, tidligere reaksjoner og tidsrelasjon mellom bruk og symptomdebut, samt utvikling etter seponering.

Diagnosen må i tillegg baseres på en vurdering av de kliniske manifestasjonene og hvorvidt det dreier seg om en kjent eller ukjent reaksjon. En bivirkning kan komme raskt etter iverksatt behandling (anafylaktisk sjokk) eller utvikle seg snikende (nyreskade under gullbehandling, øyeskader under behandling med klorokin), men reaksjoner kan også debutere etter seponering (allergi, svulstutvikling). Serumkonsentrasjonsbestemmelser kan være et verdifullt hjelpemiddel også i bivirkningsdiagnostikken, men påvisning av en supraterapeutisk serumkonsentrasjon alene rettferdiggjør ikke en bivirkningsdiagnose.

Provokasjonsforsøk er det sikreste diagnostikum, men kan være risikobetont og skal bare foretas i spesielt velbegrunnede tilfeller, under nøye akuttberedskap. Meldinger til RELIS viser at det ikke sjelden skjer aksidentell reeksposisjon hvor pasient eller lege ved en forglemmelse eller misforståelse har reinstituert behandling som pasienten tidligere har reagert på.

Klassifisering av årsaksforhold

Årsaksvurdering av bivirkninger

Bivirkninger kan klassifiseres som sikre, sannsynlige eller mulige. Sikker klassifikasjon benyttes der reeksponering har gitt samme reaksjon og andre faktorer er utelukket. Ved dødsfall vurderes spesielt sannsynligheten for om legemidlet var helt eller delvis årsak til døden, eller om pasienten døde av en ikke legemiddelrelatert årsak.

Gradering av alvorlighet

Bivirkninger graderes i alvorlige og lite alvorlige. Alvorlige bivirkninger er bivirkninger som fører til døden, er livstruende, fører til vedvarende alvorlig nedsatt funksjonsevne eller -kapasitet, fører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusopphold. Denne definisjonen er ikke uten problemer. Innleggelse eller forlenget sykehusopphold kan være et resultat av bagatellmessige problemer som ikke er alvorlige i vanlig språkbruk. På den annen side kan virkelig farlige reaksjoner bli så raskt oppdaget og effektivt behandlet at de aldri var livstruende og ikke etterlater noe mén.

Hvordan unngå bivirkninger

Bivirkninger kan ikke unngås helt, men det må være en målsetting å unngå så mange som mulig. Indikasjonsstillingen ved forskrivning bør altså vurderes nøye (forventet terapeutisk gevinst mot mulig risiko for bivirkninger).

Det er viktig å

• spørre pasienten om tidligere reaksjon på legemidler, f.eks. om tidligere allergi.
  
• vurdere kontraindikasjoner (f.eks. betareseptorantagonister til en pasient med dekompensert hjertesvikt eller astma).
  
• vurdere muligheten for interaksjon, f.eks. kaliumretinerende diuretikum samtidig med et kaliumpreparat, eller acetylsalisylsyre samtidig med warfarin.
  
• kontrollere pasienten ofte nok.
  

Ved ufarlige, symptomatiske bivirkninger kan behandlingen ofte fortsettes med uendret dose, særlig hvis bivirkningen er lett og forbigående (initial tretthet ved bruk av antihistaminer eller psykofarmaka). I andre situasjoner går bivirkningen fort over ved dosereduksjon (ortostatisk hypotensjon forårsaket av antihypertensiva). Langsommere opptrapping av dosen (antidepressiva, antiepileptika) kan også redusere risiko for bivirkninger.

Metoder for kartlegging av bivirkninger

Før et legemiddel blir tatt i klinisk bruk, har det vært utført flere prekliniske toksisitetstester. Deretter skaffes opplysninger om bivirkninger, type og forekomst til veie ved bruk av forskjellige metoder. Kunnskap om metodenes styrke og svakhet er av betydning ved vurdering av fremkomne data.

Klinisk utprøving

Metoden tillater bestemmelse av grad og frekvens av kjente, oftest relativt hyppige og forutsigbare bivirkninger i veldefinerte pasientgrupper og under kjente betingelser. Den tillater også direkte sammenligning mellom preparater eller med placebo. Svakheten er at sammensetningen av pasientmaterialet og betingelsene under utprøvingen ofte er annerledes enn i vanlig klinisk praksis, da pasienter som har økt risiko for bivirkninger (hjerte-, nyre- eller leversvikt, høy alder, flere sykdommer eller annen legemiddelbehandling) oftest utelukkes fra utprøvingene. Selv moderat sjeldne bivirkninger krever svært store pasientgrupper for å gi pålitelig informasjon om forskjeller i bivirkningsprofil mellom legemidler.

Kohort-undersøkelse

En pasientgruppe som får et bestemt legemiddel, identifiseres og sammenlignes i en prospektiv studie med en kontrollgruppe som ikke får dette legemidlet. Metoden kan gi insidens av bivirkninger, men krever svært store pasientmaterialer og er kostbar.

Kasuistikk-kontroll-undersøkelser

En pasientgruppe med et bestemt symptom/en bestemt sykdom sammenlignes med en kontrollgruppe uten dette symptomet/denne sykdommen. Forutgående eksposisjon for legemidler undersøkes retrospektivt. Metoden anvendes for svært sjeldne bivirkninger. Svakheten er usikkerhet når det gjelder hvorvidt gruppene er forskjellige på andre måter enn fravær/nærvær av symptom/sykdom, og hvorvidt det å være affisert skjerper pasientens evne til å huske tidligere legemiddeleksposisjon (recall bias).

Andre metoder

Eksempler på mer spesielle metoder som har vært anvendt, er registrering av hendelser (events) etter forskrivning ved bruk av spesielle skjemaer heftet til reseptblanketten (anvendt i England, jfr. «yellow cards» og «prescription-event monitoring»), og kombinasjon av diagnoseregistre og forskrivningsdata (anvendt i Odense, USA og Canada). Slike metoder kan svært tidlig reise mistanke om (ukjente) bivirkninger, men kan ikke påvise årsakssammenheng og medfører store datamengder.

Spontanrapportering

I Norge og de fleste andre land bruker myndighetene et spontanrapporteringssystem dit forskrivere eller annet helsepersonell skal melde bivirkninger oppstått under vanlig behandling. Fordelen ved metoden er at den kan henlede oppmerksomheten mot spesielle og/eller ukjente reaksjoner på legemidlet som så ev. kan undersøkes nærmere. For å vise en årsakssammenheng må så mange tilfeller av reaksjoner meldes at man kan sannsynliggjøre en økt forekomst ved å sammenligne med den spontane forekomsten. Metodens begrensning er at den ikke kan anvendes til beregning av hyppighet, hverken ved sammenligning mellom ulike preparater eller mellom ulike pasientkategorier. I dag rapporteres færre enn 5 % av selv meldepliktige bivirkninger, og et mål med bivirkningsarbeidet er å øke rapporteringen. Spontanrapportering kan suppleres med intensivert oppmerksomhet på visse bivirkninger eller pasientgrupper. I Norge forsøker man, når dette skrives, å innhente ekstra informasjon om pasienter som får blødninger under warfarinbehandling. For pasienter som har opplevd en hypersensitivitetsreaksjon i forbindelse med anestesi har anestesilegene i Norge et regionalt nettverk, NARA, med eksperter og et kompetansesenter i Bergen for testing (www.legeforeningen.no/index.db2?id=18443). For andre pasienter som har behov for testing kan RELIS gi informasjon og formidle adresser til kompetansesentra. Etter regionaliseringen av bivirkningsarbeidet kan det forventes flere prosjekter med det formål å få mer informasjon om legemidlers risiko/effektprofil.

Melding av bivirkninger

I Norge er det lovbestemt meldeplikt ved mistanke om bivirkning. Meldeplikten omfatter:

1. Dødelige og livstruende bivirkninger.
   
2. Bivirkninger som har gitt varige, alvorlige følger.
   
3. Nye eller uventede bivirkninger.
   

I tillegg til meldepliktige bivirkninger ønskes melding av

• alle bivirkninger av nye legemidler
  
• alle bivirkninger av legemidler under særlig overvåking (se www.legemiddelverket.no eller «Nytt om legemidler»)
  
• problemer ved seponering av legemidler
  
• reaksjoner pga. overdosering eller feilbruk av reseptfrie legemidler
  

Bivirkningsrapportering er et myndighetsansvar som forvaltes av Statens legemiddelverk.

Bivirkningsnemnda er rådgivende til Legemiddelverket i spørsmål som angår bivirkninger av legemidler. Nemnda har fem medlemmer med personlige varamedlemmer fra medisinske fagmiljøer.

Rapportering

Melding om mistenkt bivirkning av legemidler sendes det regionale legemiddelinformasjonssenteret, RELIS, i din helseregion. Adresser finnes på meldeskjemaet. Unntak, se nedenfor. Meldeskjema fås fra apotek, RELIS (www.relis.no) eller Legemiddelverket (www.legemiddelverket.no). Melding kan også sendes i form av epikrisekopi e.l. Hensikten med meldeplikten er å få innrapportert mulige alvorlige konsekvenser av legemiddelbruk på et tidligst mulig tidspunkt. Det er viktig å merke seg at meldeplikten trer i kraft allerede ved mistanke om bivirkning.

Bivirkningsmeldingene evalueres og besvares av RELIS og systematiseres deretter i en nasjonal database ved Legemiddelverket. Derfra overføres de til den internasjonale databanken ved WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring i Uppsala og den europeiske legemiddelmyndigheten (EMEA). Befolkningsgrunnlaget som sogner til disse systemene er så stort at signaler om sjeldne og alvorlige bivirkninger har en rimelig sjanse til å bli oppdaget. Sammen med informasjon fra andre kilder, danner meldingene grunnlaget for nødvendige informative og kontrollmessige tiltak.

Rapportering av vaksinebivirkninger

Melding om uønsket hendelse etter vaksinasjon sendes til SYSVAK, Nasjonalt folkehelseinstitutt (www.fhi.no).

Melding på produkter klassifisert som medisinsk utstyr

Melding om uønsket hendelse på produkter som klassifiseres som medisinsk utstyr sendes til Enhet for medisinsk utstyr, Sosial- og Helsedirektoratet (www.shdir.no). Det er viktig å være klar over at enkelte produkter som tidligere var klassifisert som legemiddel i dag er klassifisert som medisinsk utstyr (f.eks. implantater med gentamicin).

Melding av feil i sykehus

Med hjemmel i sykehusloven ble det opprettet kvalitetsutvalg ved alle sykehus fra 01.01.1994. Hit sendes meldinger om feilbruk av legemidler. Dersom kvalitetsutvalg også får meldinger om bivirkninger, skal disse videresendes til RELIS.

Rapportering av bivirkninger i kliniske prøvinger

Forskriften om kliniske utprøvinger gir retningslinjer for rapportering av bivirkninger. Protokollen skal alltid inneholde detaljerte retningslinjer for rapportering. Bivirkninger i kliniske prøvinger er ikke spontanrapporter og skal ikke meldes i det vanlige spontanrapporteringssystemet. Slike meldinger sendes direkte til Statens legemiddelverk.

Internasjonalt samarbeid

Norge bidrar til og henter data fra den internasjonale bivirkningsdatabasen ved Verdens helseorganisasjons (WHO) senter i Uppsala (WHO-UMC). Dataene kan bare brukes kvalitativt. Fra 1. januar 2000 følger Norge EUs lovgivning på legemiddelområdet og Legemiddelverket er representert i EUs Pharmacovigilance Working Party som arbeider med bivirkningsovervåking.

Informasjon til pasienten

Pasientene bør alltid få informasjon om bivirkninger av de legemidlene de tar. Informasjonen bør helst gis både muntlig og skriftlig og i en form som ikke skremmer unødig. Omfanget og hvordan informasjonen gis bør ideelt sett tilpasses pasientens ønske om og mottakelighet for informasjon. Det bør så vidt mulig opplyses om risikoen for alvorlige bivirkninger i forhold til forventet terapigevinst. For detaljert informasjon om sjeldne bivirkninger kan øke pasientens bivirkningsfornemmelser og føre til at han kvier seg for å ta viktig medisin. På den annen side kan for lite informasjon om hyppige, forventede bivirkninger medvirke til unødig motvilje eller selvseponering ved forbigående eller uunngåelige bivirkninger. Det er også viktig å informere om hvordan bivirkninger kan reduseres eller unngås (f.eks. om samtidig matinntak), og om ubehagelige bivirkninger som er lette, men ufarlige og helst bør tolereres, ikke minst om de vanligvis er forbigående. Det er også viktig å informere om større risikofaktorer for alvorlige legemiddelassosierte reaksjoner, f.eks. etanol sammen med ikke-steroide antiinflammatoriske midler og bruk av sistnevnte for å lindre magesmerter. Det er videre viktig å informere om tidlige symptomer på alvorlige bivirkninger hvor det er helt nødvendig at pasienten snarest avslutter behandlingen (astmaanfall etter påbegynt betareseptorantagonistmedikasjon, feber og halsesyke som symptom på agranulocytose etter antityreoide preparater, angioødem på ACE-hemmer).

Informasjon om bivirkninger beregnet på pasienter. Pakningsvedlegg beregnet på pasienten er påbudt i EU og Norge følger EU på legemiddelområdet. Disse vil inneholde bivirkningsinformasjon. Dessverre kan informasjonen variere mellom likeverdige preparater.

Erstatning ved legemiddelskader

I tilfeller med bivirkninger av alvorlig eller langvarig art og store konsekvenser for pasienten kan spørsmål om erstatning bli reist. Krav om erstatning kan fremmes på ulike måter:

• Rettslig krav. Krav om erstatning kan reises rettslig. Man må bevise at skaden var forårsaket av legemidlet, samt at det var utvist feil (uaktsomhet) fra legens side (feil indikasjonsstilling eller dosering, manglende hensyntagen til kontraindikasjon, manglende informasjon til pasienten) eller produsentens side (feil ved preparatet). Denne veien er tid- og ressurskrevende, og med relativt små muligheter til å oppnå erstatning.
  
• Billighetserstatning fra Staten. Betingelsene for å oppnå billighetserstatning er at plagsom behandling er gitt urettmessig.
  
• Erstatningsordning basert på objektivt ansvar. 1. juli 1989 trådte loven om produktansvar i kraft. Kapittel 3 i loven omfatter legemiddelskader (Særregler om legemiddelansvaret). Legemiddelskader inntruffet etter nevnte tidspunkt, kan bli gjenstand for erstatning fra Legemiddelforsikringen såfremt vilkårene er oppfylt. Erstatning gis uten hensyn til om produsent, importør eller lege har skyld i skaden (objektivt ansvar). Ordningen omfatter både rutinebehandling (legemiddelskade) og kliniske legemiddelutprøvinger (forsøksskade). Krav om erstatning må reises til Legemiddelforsikringspoolen eller medlem av Legemiddelansvarsforeningen og vil bli behandlet av Norsk Pasientskadeerstatning (Postboks 3, St. Olavs plass, 0130 OSLO). Mulighetene til å oppnå erstatning gjennom denne ordningen er betydelig større enn via rettslig krav, så fremt det ikke ansees rimelig at pasienten ut fra en helhetsvurdering av sykdommens alvorlighetsgrad, bærer risikoen selv. Leger og annet helsepersonell bør opplyse pasienter med alvorlige bivirkninger om denne mulighet til erstatning.