G2 Farmakokinetikk og doseringsprinsipper

Odd Brørs, Georg Sager

Farmakokinetikk beskriver sammenhengen mellom dose og konsentrasjon i kroppen (plasma og vev), og spesielt som et resultat av kinetiske prosesser som absorpsjon, fordeling (distribusjon) og eliminasjon (metabolisme og ekskresjon). Den farmakologiske effekt er en funksjon av konsentrasjon på virkningsstedet, og er vanligvis best relatert til fri konsentrasjon i vannfasen ved reseptoren eller målt i plasma. For disse legemidlene er det mye bedre korrelasjon mellom legemiddelkonsentrasjon i plasma og effekt enn mellom dose og effekt. For enkelte andre legemidler er den farmakologiske effekt avhengig av andre faktorer i tillegg, så som tid etter start av behandling og av cellulær adaptasjons-, resistens- eller toleranseutvikling, og derfor ikke bare korrelert til plasmakonsentrasjonen av legemidlet.

Doseringsopplegg kan beregnes når man har kunnskap om legemidlers absorpsjon, biotilgjengelighet, fordeling og eliminasjon, og hvilke konsentrasjoner som trengs for å gi ønsket effekt. Forandring i kinetiske prosesser ved sykdom, genetisk betingede særegenheter eller miljøpåvirkning kan nødvendiggjøre justering av doseringsopplegg. Kunnskaper innenfor farmakokinetikk er derfor sammen med plasmakonsentrasjonsmålinger nyttig verktøy for å forstå og forebygge uventede variasjoner i legemiddelrespons hos det enkelte individ og mellom enkelte individer.

Absorpsjon

Absorpsjon av legemiddel er avhengig av stoffets molekylstørrelse, ladning, lipidløselighet og ioniseringsgrad, og av absorpsjonsstedets egenskaper (areal, blodgjennomstrømning og forekomst av spesialiserte transportmekanismer i epitelcellene). Når et legemiddel gis intravaskulært, unngår man variasjon knyttet til absorpsjon.

Absorpsjon og biotilgjengelighet etter peroralt inntak. Tynntarmen er det viktigste absorpsjonssted for de fleste legemidler pga. stor overflate og lang kontakttid. Forsinket ventrikkeltømming gir økt latenstid før absorpsjonen kommer i gang, og langsom ventrikkeltømming gir langsom absorpsjon. Rask tarmpassasje eller diaré kan forkorte kontakttiden og redusere mengde absorbert. Legemidler med høy lipidløselighet kan også absorberes fra tykktarm og muliggjøre depotpreparater med dosering 1 til 2 ganger per døgn (teofyllin, metoprolol, kalsiumantagonister).

Førstepassasjeeffekt. Legemidler gitt peroralt vil i varierende grad nå systemkretsløpet pga. flere prosesser på veien fra tarm til levervene som kan bryte ned legemidlet eller begrense tilgjengeligheten. Dette kalles førstepassasjeeffekt. Legemidler kan være ustabile i ventrikkel/tarminnhold eller kan omdannes av bakterieflora. Metabolisme kan skje i slimhinnen, i portåreblodet og i leveren under den første passasjen gjennom portårekretsløpet. Hele legemiddelmengden passerer leveren etter absorpsjon fra ventrikkel, tynn- og tykktarm samt øvre 2/3 av rektum. Dersom leveren har stor metabolismekapasitet for et gitt legemiddel, vil en stor andel bli metabolisert før det når systemkretsløpet (morfin, metoprolol, klorpromazin m.fl.). Ofte vil førstepassasjemetabolisme føre til inaktivering av et legemiddel, men aktivering kan også finne sted (pro-drug - pivampicillin m.fl.), ev. kan det dannes metabolitter med liknende eller ulik aktivitet sammenliknet med modersubstansen (amitriptylin til nortriptylin, kodein til morfin, diazepam til nordiazepam m.fl.).

Absorpsjon fra munnhulen (resoribletter, sublingvaltabletter). Legemidlet passerer da rett over i systemkretsløpet og unngår første passasjenedbrytningen. Denne administrasjonsmåten egner seg hvis man ønsker meget rask effekt og/eller legemidlet har meget høy eller variabel førstepassasjeeffekt (glyseroltrinitrat, buprenorfin).

Rektal applikasjon er aktuelt ved kvalme og brekninger (f.eks. ved migreneanfall) og ved feber og kramper hos barn (paracetamol, diazepam).

Absorpsjon gjennom huden kan utnyttes for enkelte legemidler (plaster, salve), men vil i en viss grad kunne variere med hudtemperatur (gjennomblødning) og fuktighet, noe som kan gi varierende effekt (glyseroltrinitrat-, skopolamin-, nikotinplaster).

Absorpsjon etter subkutan eller intramuskulær injeksjon. Det er viktig med god fordeling av den injiserte væsken. Oppløseligheten og den regionale blodstrøm er bestemmende for absorpsjonshastigheten. Økt blodstrøm i muskel eller underhud, f.eks. ved fysisk aktivitet, kan gi større absorpsjonshastighet enn i hvile. Lav regional blodstrøm, f.eks. ved hjertesvikt, sjokk eller hypotermi, kan redusere absorpsjonshastigheten og bidra til langsomt innsettende effekt. Hvis og når sirkulasjonen bedres, kan absorpsjonshastigheten øke, og injisert legemiddel kan gi plutselig og uventet sterk effekt. Det kan være betydelige regionale forskjeller mht. absorpsjon etter intramuskulær injeksjon. Injeksjon i m. deltoideus (på overarmen) er ofte å foretrekke. Om nødvendig kan injeksjonsstedet masseres for å øke absorpsjonshastigheten. Ved dårlig sirkulasjon oppnås sikrere effekt ved intravenøs injeksjon.

Intramuskulære depotpreparater forutsettes å avgi legemidlet gradvis over dager til uker, men oftest avgis mest de første dagene etter injeksjonen. Konsentrasjonsavhengige bivirkninger sees derfor hyppigst i denne perioden (f.eks. ekstrapyramidale bivirkninger av antipsykotika i depotformuleringer).

Distribusjon

Distribusjon (fordeling) av legemidler karakteriseres både ved den hastighet som legemidler transporteres fra blodbanen til vev med og den fordeling som finnes ved fordelingslikevekt. For enkelte legemidler skjer fordelingen så raskt at det tilsynelatende er fordelingslikevekt hele tiden. For de fleste legemidler sees en fordelingsfase etter injeksjon/absorpsjon før det inntrer fordelingslikevekt (Figur 1  +). I sistnevnte tilfelle vil det oppnådde maksimalnivå i plasmakonsentrasjonen etter dosering falle raskt i begynnelsen, fordi legemidlet fordeles fra blodbanen og ut til vev (distribusjonsfase) samtidig som det elimineres. Etter at fordelingsfasen er avsluttet, vil legemiddelkonsentrasjonen falle langsommere (eliminasjonsfase). I denne fasen fordeles legemidlet tilbake til plasma (redistribusjonsfasen) etter hvert som lever og nyrer eliminerer legemidlet fra blodbanen.

Distribusjonsvolumet defineres enklest som forholdet mellom mengde legemiddel i kroppen og plasmakonsentrasjonen ved distribusjonslikevekt. Distribusjonsvolumet er en proposjonalitetsfaktor som beskriver forholdet mellom mengde legemiddel i kroppen og plasmakonsentrasjon (Figur 2  +). Distribusjonsvolumet er en teoretisk størrelse som ikke tilsvarer noe fysiologisk rom i kroppen. Distribusjonsvolumet (V_D) for et legemiddel kan imidlertid også beskrives ved hjelp av fysiologiske størrelser: V_p er det fysiologiske plasmavolum (ca. 3 l), V_t er det vandige vevsvolumet (ca. 42 l), C_p er total (bundet + ubundet) plasmakonsentrasjon og C_t er total (bundet + ubundet) konsentrasjon i vevene:

V_D vil være avhengig av forholdet mellom C_p og C_t. Det vil da være bindingsgraden i vev og plasma som vil avgjøre størrelsen på distribusjonsvolumet.

Lavest distribusjonsvolum har legemidler med høy binding til plasmaproteiner og lavt opptak/binding i vev (valproat, warfarin). Verdier for distribusjonsvolumet i overkant av plasmavolumet kan da sees. Legemidler med høy binding i vev i forhold til binding av legemiddel i plasma har store distribusjonsvolum (lidokain, digoksin, nortriptylin og klorokin).

Distribusjon antas å skje hovedsakelig ved passiv diffusjon. Hastigheten av distribusjonen til et organ vil da være bestemt av legemiddelmolekylets lipidløselighet, molekylvekt, konsentrasjon i blodet og blodgjennomstrømningen i organet. I tillegg påvirkes distribusjonen, av enkelte legemidler av aktiv transport over cellemembraner. ATP-avhengige transportproteiner som P-glykoprotein (Pgp) og «multidrug resistance-related protein» (MRP1-8) kan transportere legemidler ut av celler. Kreftceller kan på denne måten bli mer resistente mot visse cytostatika som har intracellulært angrepspunkt (metotreksat, vinkristin, antrasykliner). Annengenerasjonsantihistaminer transporteres ut gjennom blod-hjerne-barrieren av Pgp og reduserer derved konsentrasjonen og effekten på sentralnervesystemet i forhold til andre organer. Rusmidler og legemidler som gir raskt innsettende effekter i sentralnervesystemet, er ofte karakterisert ved høy lipidløselighet. I sentralnervesystemet kjenner man til to andre transportmekanismer som har betydning for distribusjonen. Plexus choroideus har pumper som kan transportere enkelte legemidler fra cerebrospinalvæsken til blodbanen. Villi arachnoides drenerer cerebrospinalvæsken til venesinus, og legemidler i vannfasen vil på denne måten bli transportert ut av sentralnervesystemet.

Binding av legemidler til plasmaproteiner påvirker kinetikk og effekt. Binding av legemiddel i plasma kan angis som fri fraksjon, dvs. forholdet mellom fri konsentrasjon og totalkonsentrasjon i plasma. Dersom legemidlet ikke er bundet til plasmaproteiner, er den fri fraksjon 1. Dersom legemidlet er sterkt bundet til plasmaproteiner, vil den fri fraksjon nærme seg 0. Det er den frie konsentrasjon som reflekterer den farmakologiske aktiviteten av legemidlet. Det er også viktig å være klar over at proteinbinding kan ha betydning for farmakokinetiske prosesser som eliminasjon og distribusjon. Sure legemidler bindes hovedsakelig til albumin (fenytoin, valproat og salisylsyre), mens basiske legemidler (lidokain, propranolol, klorpromazin) også bindes til alfa-1 surt glykoprotein (som øker ved inflammasjon og vevshenfall, og derfor utviser stor variasjon i konsentrasjon og derved binding). Konsentrasjonsmålinger for legemidler kan være vanskelige å tolke ved tilstander som gir endringer i konsentrasjon eller bindingsaffinitet for de plasmaproteiner som binder legemidlet. (Se også  G3 Legemiddelbruk og -dosering ved nedsatt nyrefunksjon,  G4 Legemiddeldosering ved alvorlig leversykdom, hjertesvikt, stoffskiftesykdommer og mage-tarmsykdommer og  G15 Legemiddelanalyser og rusmiddelanalyser.)

Plasmakonsentrasjons-tidskurve etter intravenøs injeksjon av et legemiddel.

Raskere fall i konsentrasjon i første del av kurven skyldes fordeling ut til vevene. Lineært fall i konsentrasjon i et slikt koordinatsystem innebærer en konstant halveringstid (t_1/2) og viser at eliminasjonen skjer ved førsteordenskinetikk. For legemidler som fordeler seg momentant til vevene, sees ikke noen egen fordelingsfase, og fallet i konsentrasjon er lineært fra starten. Merk at y-aksen er logaritmisk.

Mengde legemiddel i kroppen som funksjon av distribusjonsvolum og plasmakonsentrasjon.

Ved distribusjonslikevekt er det en lineær sammenheng mellom mengden legemiddel i kroppen (X) og plasmakonsentrasjonen (C_p) hvor distribusjonsvolumet (V_D) representerer vinkelkoeffisienten: X = V_D × C_p. Ved en gitt plasmakonsentrasjon vil mengden i kroppen av et legemiddel med stort distribusjonsvolum være langt større enn av et legemiddel med lite distribusjonsvolum.

Eliminasjon

Renal ekskresjon og hepatisk metabolisme er de dominerende eliminasjonsveier. Clearance kan sees på som en proporsjonalitetsfaktor som beskriver hvor mye av legemidlet som fjernes per tidsenhet ved en gitt konsentrasjon i plasma (Figur 3  +). Kroppens total-clearance av et legemiddel er lik summen av clearance i de enkelte organer. Totalclearance gir et mål på kroppens totale evne til å eliminere legemiddel.

Renal ekskresjon er den viktigste eliminasjonsvei for vannløselige legemidler med begrenset lipidløselighet og er et resultat av tre ulike delprosesser:

1. Glomerulær filtrasjon: Legemiddel løst i plasmavannet (og derved ikke bundet til plasmaproteiner som holdes tilbake av filtrasjonsbarrieren) filtreres med samme hastighet som plasmavannet.
   
2. Aktiv tubulær sekresjon: Foregår ved separate transportmekanismer for organiske syrer (f.eks. probenecid, penicillin, sulfonamider og glukuronider) og for organiske baser (trimetoprim, amfetamin, kreatinin) fra blod til tubuluslumen i proksimale tubuli. Syrer kan konkurrere innbyrdes med hverandre om transportmekanismer, likeså baser, mens syrer og baser ikke konkurrerer med hverandre. Probenecid har høyere affinitet for transportmekanismen enn mange andre syrer og kan hemme sekresjon av f.eks. penicillin. For enkelte legemidler kan sekresjonsmekanismen ha så høy kapasitet at både det ubundne og det som er bundet til plasmaproteiner, blir transportert ut i tubuluslumen. Dette er mulig fordi bindingsaffiniteten til plasmaproteiner er lav nok til at legemidlet raskt kan dissosiere fra bindingsstedet.
   
3. Passiv tubulær transport foregår ved diffusjon over tubulusmembranen, med en hastighet som er avhengig av permeabilitet og konsentrasjonsgradient. Denne transporten kan foregå i begge retninger, men reabsorpsjonen av legemidler med høy lipidløselighet er raskest og mest fullstendig. Ved forgiftning med svake syrer eller baser kan henholdsvis alkalisering og surgjøring av tubulusvæsken (ved tilføring av henholdsvis bikarbonat og ammoniumklorid) øke eliminasjonen via denne mekanismen ved at forandring i pH øker ladningen og reduserer permeabiliteten for stoffene.
   

Legemidler med høy vannløselighet og lav lipidløselighet vil kunne utskilles ved både filtrasjon og aktiv sekresjon, mens derimot legemidler med høy lipidløselighet vil transporteres så raskt tilbake til blodbanen ved passiv diffusjon at selv filtrasjon og aktiv sekresjon ikke kan gi nevneverdig nettoutskillelse i urin. Stoffer med meget høy lipidløselighet kan derfor ikke elimineres ved renal ekskresjon uten metabolsk omdannelse.

Biliær ekskresjon. Enkelte legemidler utskilles i galle, bl.a. glukuronider av stoffer med høyere molekylvekt enn de som skilles ut i nyrene. Fordi gallen utskilles høyt oppe i tynntarmen, vil noe av det utskilte legemiddel kunne absorberes igjen. Konjugerte legemiddelmetabolitter som utskilles i gallen, dekonjugeres i tarmen og absorberes på nytt (enterohepatisk kretsløp). Dette forlenger tiden legemidlet er i organismen.

Hepatisk metabolisme er den viktigste eliminasjonsvei for lipidløselige legemidler og omfatter to hovedtyper av metabolisme: Fase 1-metabolisme og fase 2-metabolisme. Fase 1-metabolisme er en kjemisk omdannelse (oksydasjon, reduksjon eller hydrolyse) og enten aktivering eller inaktivering med tanke på farmakologisk effekt. Fase 2-metabolisme er en syntetisk reaksjon (konjugering) med et annet molekyl og innebærer økt vannløselighet og vanligvis inaktivering, men i enkelte tilfeller også bevart eller økt aktivitet (jfr. morfin og morfin-6-glukuronid).

Betydelig interindividuell variasjon i farmakokinetikk er knyttet til den oksydative metabolisme i det såkalte «cytokrom P-450 mixed function oxidase». Dette er en gruppe enzymer lokalisert til levercellenes mikrosomer og katalyserer omdannelse av en rekke endogene og eksogene stoffer. Enkelte enzymer i P-450-familien kan vise stor variasjon i aktivitet fra individ til individ pga. genetiske forskjeller, miljøpåvirkning (røyking, alkohol, kostholdsfaktorer), legemiddelinteraksjoner (enzyminduksjon eller hemning), aldersbetingede variasjoner eller sykdomsbetinget variasjon (nedsatt leverfunksjon). Omkring 5-10 % av den kaukasiske befolkning har vesentlig redusert metabolismekapasitet av enkelte legemidler, f.eks. en del trisykliske antidepressiva, fentiaziner etc., enn den øvrige befolkning. Det finnes mange eksempler på andre enzymsystemer som utviser genetisk betinget variasjon. Slike eksempler er acetylering av legemidler (f.eks. isoniazid, hydralazin, sulfonamider), hydrolyse (f.eks. av suksameton), glukuronidering (bilirubin, etinyløstradiol), pseudokolinesterase og glukose-6-fosfat-dehydrogenase.

Kinetikktyper

De fleste legemidler elimineres ved såkalt førsteordenskinetikk. Dette innebærer at prosessenes hastighet er proporsjonal med legemiddelkonsentrasjonen. For enkelte legemidler er imidlertid konsentrasjonene så høye at eliminasjonsprosessen er delvis eller helt mettet, slik at man nærmer seg en maksimal verdi for f.eks. metabolismehastighet slik som for etanol i klinisk aktuelle konsentrasjoner. Ved metning av eliminasjonsprosessen faller konsentrasjonen med en fast verdi per tidsenhet (jfr. gjennomsnittlig fall i etanolkonsentrasjon på 0,15 promille i eliminasjonsfasen) og derfor uten en fast halveringstid. Eksempler på slike legemidler er fenytoin, samt salisylat når det brukes store (antirevmatiske) doser. Moklobemid følger også metningskinetikk for eliminasjon ved terapeutiske doser. Ved høyere doser enn normalt, f.eks. ved intoksikasjon, kan konsentrasjonen av en rekke legemidler øke så mye at metning eller begynnende metning kan oppstå. Den type reaksjonskinetikk som eliminasjonsprosessen følger, har vesentlig betydning for økningen av konsentrasjon (akkumulasjon) av legemiddel ved gjentatt regelmessig dosering under vedlikeholdsbehandling.

Legemiddeleliminasjon - clearance.

Ved førsteordens kinetikk er det en lineær sammenheng mellom mengden legemiddel som elimineres per tidsenhet (dX/dt) og plasmakonsentrasjonen (C_p) hvor clearance (Cl) representerer vinkelkoeffisienten: dX/dt = Cl × C_p. Ved en gitt plasmakonsentrasjon vil mengden som elimineres være langt større for et legemiddel med høy clearance enn for et legemiddel med lav clearance.

Doseringsprinsipper

Enkeltdosebehandling

Plasmakonsentrasjonen man oppnår i det systemiske kretsløp (veneblod) etter en enkelt dose legemiddel vil avhenge av hvor fort absorpsjonen skjer, hvor komplett absorpsjonen er, førstepassasjeeffekten (biotilgjengeligheten), hvor raskt distribusjon skjer i forhold til eliminasjon og hvor stort distribusjonsvolumet er. Dersom absorpsjonen skjer hurtig, vil man få en tidlig og høy plasmakonsentrasjonstopp (absorpsjonstoppen). Dersom distribusjonen skjer raskt, vil plasmakonsentrasjonen falle hurtig etter at legemidlet er absorbert. Dette gjelder også ved en intravenøs enkeltdose, hvor man unngår absorpsjonstrinnet. For de legemidler som har uttalt distribusjonsfase og hvor høye konsentrasjoner kan gi alvorlige bivirkninger, må dosen gis over lengre tid, f.eks. ved infusjon. Dette er grunnen til at legemidler slik som teofyllin, digitoksin og digoksin bør injiseres svært langsomt hvis de gis intravenøst (over minst 5 minutter). Når distribusjonsprosessen er avsluttet, vil konsentrasjonen falle med en gitt halveringstid dersom eliminasjonsprosessen ikke er mettet. Ved enkeltdose av et gitt legemiddel er det altså dosestørrelse, administrasjonsvei, distribusjonsvolum, og ved intravenøs dosering den tiden som brukes til injeksjon, som bestemmer plasmakonsentrasjonen.

Gjentatt dosering

Når man gjentar doseringen av et legemiddel med faste doser og intervaller før det er eliminert fra kroppen, vil plasmakonsentrasjonen øke inntil mengden legemiddel som tilføres tilsvarer mengden av legemidlet som elimineres (Figur 4  +). Den gjennomsnittlige likevektskonsentrasjonen av legemidlet (ofte kalt C_ss = steady state concentration) i et doseringsintervall (T = tidsrommet mellom to påfølgende doser) er bestemt av mengden legemiddel tilgjengelig for systemkretsløpet, dvs. dosestørrelse (D), biologisk tilgjengelighet (F) og totalclearance (kroppens totale evne til å eliminere legemidlet, Cl_T). Man har da følgende likning:

Likningen innebærer at så lenge førsteordenskinetikk for eliminasjonsprosessen gjelder, er det gjennomsnittlige likevektsnivået i plasma proporsjonalt med døgndosen. En dobling av døgndosen vil fordoble likevektsnivået, og dette kan benyttes ved dosejustering ut fra målte plasmakonsentrasjoner (Figur 5  +). Dette gjelder for den enkelte pasient så lenge total-clearance er konstant, dvs. at den kliniske tilstanden ikke forandrer seg mht. lever-, nyre- og hjertefunksjon. Clearance vil kunne reduseres ved en organsvikt. En redusert clearance gir en økning av likevektskonsentrasjonen (jfr. formel  +) og en økning i halveringstiden. Dersom clearance øker, f.eks. som følge av induksjon av metaboliserende enzymer i leveren, vil dette føre til et fall i likevektskonsentrasjonen og en kortere halveringstid.

Ved gjentatt dosering vil plasmakonsentrasjonen være avhengig av dosestørrelse, doseintervall, administrasjonsvei, distribusjonsvolum og kroppens eliminasjonskapasitet for det enkelte legemiddel.

Halveringstidens betydning for dosering

Halveringstiden i plasma beskriver hvor fort legemiddelkonsentrasjonen faller, og kan ha vesentlig betydning for hvor hyppig man må dosere. For enkelte legemidler bør konsentrasjonen ligge innenfor et lite område i hele doseringsintervallet for å unngå toksiske bivirkninger på den ene side og for å unngå at den terapeutiske effekten blir for liten på den annen side. Jo raskere konsentrasjonen faller, desto hyppigere må derfor doseringen skje. Oftest er den biologiske halveringstid viktigst, men for legemidler med lang biologisk halveringstid og uttalt fordelingsfase, kan det bli halveringstiden i fordelingsfasen som blir avgjørende for hvor hyppig legemidlet doseres. Depottabletter med langsommere frigjøring av aktiv substans gir en langvarig absorpsjonsfase og en flatere plasmakonsentrasjonskurve, som dermed tillater sjeldnere dosering. Forlengelse av halveringtiden for eliminasjon ved lav total-clearance av legemiddel (leversvikt, nyresvikt, hjertesvikt eller langsom eliminasjon av annen årsak) tillater også lengre tid mellom enkeltdosene. Ved lav total-clearance må den totale døgndose reduseres tilsvarende. Praktiske hensyn bør avgjøre om dette skal skje ved forlengelse av doseintervallet eller reduksjon i enkeltdosens størrelse.

Dosering av legemidler med metningskinetikk

For legemidler med metningskinetikk er forholdet mellom døgndose og likevektsnivå mer komplisert. Økende konsentrasjon gir økende metning av eliminasjonsprosessen, slik at total-clearance avtar og likevektsnivået øker mer enn proporsjonalt med økningen i døgndose (Figur 5  +). Fordobling av døgndosen vil derfor gi langt mer enn fordobling av likevektsnivået. Det innebærer også at hvis denne dosen overskrider kroppens totale eliminasjonskapasitet, vil akkumulasjon fortsette uten at likevektsnivået kan nås. Dosejustering for fenytoin, som metaboliseres med økende metningsgrad ved økende konsentrasjon innenfor det terapeutiske område, krever derfor hyppige plasmakonsentrasjonsmålinger og små doseforandringer ved innstilling.

Bruk av metningsdose

Tiden til man oppnår likevektsnivå er bestemt av halveringstiden for eliminasjon, slik at likevektsnivå nås etter ca. 4-5 ganger halveringstiden. For legemidler med lang halveringstid, f.eks. digitoksin (halveringstid ca. 1 uke) vil det derfor ta lang tid (4-5 uker) før likevektsnivået oppnås, hvis man starter med antatt vedlikeholdsdose. Dette vil medføre svært lave og lite effektive konsentrasjoner i starten. Hvis det ansees påkrevet med full effekt allerede fra de første dagene, kan en metningsdose gis i starten (Figur 4  +), slik at tilnærmet konsentrasjon i området for det ønskelige likevektsnivå nås raskt. Metningsdosens størrelse bestemmes av distribusjonsvolumet, systemtilgjengeligheten og ønsket plasmakonsentrasjon (som for enkeltdose). For digitoksin bør en metningsdose (digitaliseringsdose) fordeles over minst 2-3 dager fordi digitoksin følger en modell med flerromskinetikk med utpreget langvarig distribusjonsfase som ville medføre svært høye og toksiske digitoksinkonsentrasjoner hvis hele digitaliseringsdosen ble gitt på ett og samme tidspunkt.

Måling av legemiddelkonsentrasjon ved gjentatt dosering/kontinuerlig behandling

Ved oppstart av et legemiddelregime med konstant døgndose og uten metningsdose tar det ca. 5 halveringstider før det gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonsnivå i et doseintervall er kommet opp til likevektsnivå. Konsentrasjonsmåling er ofte nyttig for legemidler med smalt terapeutisk område. Som hovedregel venter man til likevekt før konsentrasjon måles. Ved mistanke om at det er oppstått konsentrasjonsavhengige bivirkninger tidlig under behandlingen, bør plasmakonsentrasjon måles umiddelbart. For legemidler med liten terapeutisk indeks og stor variasjon i forholdet mellom dose og effekt (pga. stor variasjon i kinetikk) er konsentrasjonsbestemmelse et nyttig verktøy i tillegg til den kliniske vurdering. Konsentrasjonsmåling er nødvendig når kliniske parametre er lite egnet til å styre doseringen (f.eks. antiepileptika) og ved bruk av toksiske legemidler (f.eks. aminoglykosider). Det terapeutiske området angir oftest konsentrasjonen i slutten av et doseringsintervall (bunnkonsentrasjon, «trough»). Absorpsjonen og distribusjonen vil da som regel være avsluttet og legemidlet vil være i distribusjonslikevekt, dvs. at den frie, virksomme konsentrasjonen i plasma og i vevene er identisk (Figur 6  +). For rutinekontroll, ved mistanke om underdosering eller manglende compliance skal blodprøven tas i slutten av doseintervallet. Dersom man mistenker toksisitet bør prøven tas ved forventet toppkonsentrasjon (absorpsjonstopp) i plasma. For teofyllin er dette en aktuell problemstilling. Dersom pasienten får teofyllin i form av mikstur, bør prøven tas etter en time. Ved bruk av stikkpiller eller depotpreparater kan toppkonsentrasjonen opptre i løpet av 3-6 timer etter inntak. Det kan derfor være hensiktsmessig å ta flere prøver i dette tidsrommet. For ciklosporin A er bestemmelse av arealet under blodkonsentrasjonskurven, subsidiært måling av konsentrasjon 2 timer etter dosering, vist å være bedre enn måling av bunnkonsentrasjon før neste dose. For litium er rutinen fastlagt ved måling 12 timer etter dosering, og terapiområdet basert på dette tidspunktet.

Doseavhengige bivirkninger som svekkes ved toleranseutvikling

En del legemidler gir mer subjektive bivirkninger i starten av behandlingen. Kraftige bivirkninger i denne fasen vil kunne ødelegge pasientens tillit til legemidlet og behandlingsregimet. I slike tilfeller er det fordelaktig å starte med små doser og langsom opptrapping mot ønsket doseringsnivå.

Plasmakonsentrasjon - dosering.

Kurve 1 viser økningen i plasmakonsentrasjon av legemiddel inntil likevektskonsentrasjon nås, når vedlikeholdsdosen gis fra starten. Tiden til likevektskonsentrasjon er da 5 × eliminasjonshalveringstiden.

Kurve 2 viser hvordan man ved å gi en metningsdose som første dose kan nå ønsket nivå straks.

Forholdet mellom vedlikeholdsdose (døgndose) og likevektskonsentrasjon ved ulike typer eliminasjonskinetikk.

Ved metningskinetikk vil økende dose (og plasmakonsentrasjon) gi økende grad av metning av eliminasjonsprosessen og mer enn proporsjonal økning i likevektskonsentrasjon. Når metningskinetikk gjelder, er det derfor mye vanskeligere å beregne nøyaktig dosejustering og mye større behov for hyppige konsentrasjonsmålinger både ved oppstart av behandlingen og hvis interagerende legemidler påbegynnes eller avsluttes, enn når førsteordenskinetikk gjelder.

Et typisk plasmakonsentrasjonsforløp i et doseintervall.

I absorpsjonsfasen øker plasmakonsentrasjonen fordi absorpsjonsprosessen dominerer over distribusjons- og eliminasjonsprosessene. I distribusjonsfasen faller plasmakonsentrasjonen fordi absorpsjonsprosessen er minimal eller avsluttet. Plasmakonsentrasjonen faller raskere (med kortere halveringstid) i distribusjonsfasen enn i eliminasjonsfasen fordi det skjer netto distribusjon ut til vev samtidig med eliminasjon. I eliminasjonsfasen etter inntrådt distribusjonslikevekt er plasmakonsentrasjonsfallet styrt av eliminasjon og netto redistribusjon tilbake til plasma. Merk at y-aksen er logaritmisk.