G10 Eldre og legemidler

Harald A. Nygaard, Jørund Straand

Legemidlene spiller en fremtredende rolle i behandlingen av sykdommer og plager hos eldre. Fysiologiske aldersforandringer, konsekvenser av økt sykelighet og praktiske vansker knyttet til medisineringen gjør at legemiddelbehandling ofte kan være spesielt problematisk hos eldre pasienter. Polyfarmasi innebærer økt bivirkningsrisiko og større fare for legemiddelinteraksjoner. Kompliserte legemiddelregimer kan i praksis umuliggjøre gjennomføringen av medisineringen slik som planlagt.

Mange eldre mennesker behandles med legemidler hvor indikasjonsgrunnlaget ikke (lenger) er til stede. Det er derfor viktig at det innarbeides gode rutiner for å revurdere og prioritere indikasjonene for all legemiddelbehandling av eldre.

Årsaker til endret legemiddelvirkning hos eldre

Manger definisjon: xref format='"tekst"' for element='sub8' ref='"gk-10-eldre-18"'

Manger definisjon: xref format='"tekst"' for element='sub8' ref='"gk-10-eldre-32"'

Fordi virkningen av aldring og sykdom på farmakas effekt ytrer seg forskjellig fra individ til individ, øker variabiliteten i respons med alderen. Større sykelighet i eldre år betyr dessuten at man i større grad må ta kontraindikasjoner med i betraktning når det gjelder valg av legemidler. Det er derfor en viktig oppgave at legen spesialtilpasser legemiddelvalget og finjusterer doseringen hos den enkelte pasient.

Farmakokinetiske endringer hos eldre

Aldring og sykdomsprosesser kan føre til markerte forskyvninger i farmakokinetiske parametre. Det har stor praktisk betydning at kroppsvekten ofte er sterkt nedsatt hos kronisk syke gamle. Dette må få konsekvenser for doseringen, spesielt for legemidler med lav terapeutisk indeks. Fra ung voksen alder reduseres nyrefunksjonen med ca. 1 % årlig. Dersom det foreligger nyresykdom som diabetisk eller hypertensiv nefropati, ev. sekvele etter tidligere nefritt, kompromitteres nyrefunksjonen ytterligere. Fordi muskelmassen og kreatininsyntesen går ned med alderen, reflekterer serumkreatinin dårlig kreatininclearance. De fleste personer over 85 år har moderat eller alvorlig nedsatt glomerulusfiltrasjon. Den praktiske konsekvensen av dette er at man bør unngå legemidler med lav terapeutisk indeks og som skilles ut renalt (f.eks. digoksin, aminoglykosider) dersom det finnes sikrere alternativer. For legemidler eller metabolitter som i hovedsak utskilles via nyrene er det påkrevet med justering av doseringen. Eksempler på slike legemidler er ACE-hemmere, metformin, allopurinol, spironolakton, sotalol. Legemidler som virker lokalt i blæren, f.eks. nitrofurantoin, forutsetter også tilnærmet normal nyrefunksjon for å oppnå adekvat konsentrasjon. Andre legemidler som f.eks. NSAID, COX-2-hemmere og ACE-hemmere kan hos eldre med nedsatt nyrefunksjon bidra til ytterligere forverrelse av nyrefunksjonen. Bruken av disse må derfor nøye overvåkes, særlig i de første månedene etter at behandlingen er instituert.

Gyldigheten av anførte «terapeutiske vinduer» for serumkonsentrasjon av ulike legemidler er ikke alltid like godt dokumentert hos gamle. Hvis man doserer farmaka i henhold til serumkonsentrasjon (eksempelvis digitalisglykosider, antiepileptika), bør man primært sikte seg inn mot verdier i nedre tredjedel av terapiområdet og følge den kliniske effekt. Påvisning av en tydelig subterapeutisk serumkonsentrasjon hos en velfungerende pasient bør ellers føre til at man overveier seponering.

Med alderen finner det sted en gradvis økning av kroppens relative fettmengde mens det intracellulære væskevolumet reduseres.

• Fettløselige legemidler får derfor et større distribusjonsvolum som gjør at utskillelsen forsinkes og virketiden forlenges. Eksempler er: Acetylsalisylsyre, diazepam, doxazosin, furosemid, flunitrazepam, oksazepam.
  
• For vannløselige legemidler blir forholdet omvendt; det inntrer fortere høyere plasmakonsentrasjoner mens virketiden reduseres. Eksempler er: Enalapril, ketoprofen, levodopa, paracetamol, tyroksin, (alkohol).
  

Farmakodynamiske endringer hos eldre

Et legemiddels effekt avhenger ikke utelukkende av dets konsetrasjon i kroppen, men også av reseptorenes antall og sensitivitet. Reseptortettheten er ikke konstant, men kan f.eks. reduseres dersom konsentrasjonen av et legemiddel over lengre tid er høy. Dette kan være en forklaring på at effekten over tid kan tape seg for et legemiddel som har vært brukt lenge. Det er holdepunkt for at antallet adrenerge betareseptorer i hjertet reduseres med alderen. Det medfører nedsatt effekt både av adrenerge betareseptorstimulerende legemidler (isoprenalin) og adrenerge betareseptorantagonister (f.eks. propranolol). I praksis kan det bety at de sistnevnte ikke har like god antihypertensiv effekt hos gamle som hos unge. Benzodiazepiner har en sterkere effekt hos eldre enn hos yngre. Dette skyldes delvis økt sensitivitet av reseptorene i hjernen.

Kroppens evne til å kompensere for overskytende effekter svekkes også med alderen. For eksempel fører antidiabetika lettere til hypoglykemi hos eldre, og blodtrykkssenkende midler fører lettere til ortostatisk hypotensjon.

Bivirkninger hos eldre

Økt legemiddelforbruk, flere legemiddelinteraksjoner, endret farmakokinetikk eller -dynamikk og nedsatt legemiddeltoleranse bidrar alle til økt frekvens av legemiddelbivirkninger i eldre år. De fleste bivirkningene utgjøres av kjente legemiddeleffekter hvor virkningen(e) er for sterk(e). Omkring hver tiende sykehusinnleggelse av eldre mennesker er relatert til legemiddelbruk, det være seg manglende compliance, feilbruk, bivirkninger eller legemiddelinteraksjoner. Fatale legemiddelbivirkninger forekommer hyppigst blant eldre. Legemiddelbivirkninger underdiagnostiseres i stor grad. Dette kan være fordi de feilaktig oppfattes som forverring av eksisterende sykdom, som tegn på ny sykdom eller som uttrykk for normal aldring. Det kan dessuten skape diagnostiske problemer at bivirkninger hos eldre ofte gir lite uttalte, til dels uspesifikke og annerledes kliniske manifestasjoner enn hos middelaldrende. Typiske eksempler er akutt konfusjon (delirium) eller antipsykotikaindusert parkinsonisme. Sistnevnte ytrer seg hos gamle gjerne ved generell stivhet og funksjonssvikt og i mindre grad ved tremor og ufrivillige bevegelser.

Eldre er spesielt utsatt for digitalisintoksikasjon som kan arte seg ved anoreksi og vekttap, synkoper eller konfusjonell reaksjon (delirium).

For høye diuretikadoser kan medføre betydelig dehydrering, hypotensjon og fall. For høy dosering av tiaziddiuretika kan utløse urinsyregikt og forverre diabetes mellitus. Tiazider har imidlertid, også hos eldre, god antihypertensiv effekt i lave doser hvor væske- og elektrolyttforstyrrelser eller metabolske bivirkninger sjelden er av klinisk betydning.

Bivirkninger av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) som mage- og tarmblødninger, væske-, saltretensjon og leveraffeksjon er også relativt hyppige hos gamle. Mange eldre mennesker bruker i dag NSAID i hovedsak ved smerter pga. artrose og degenerative skjelettforandringer. Vektreduksjon, fysisk trening og bruk av paracetamol ville trolig overflødiggjøre en stor andel av det nåværende NSAID-forbruket hos eldre.

Forstoppelse er vanlig og forverres av kodein og andre opioidanalgetika, verapamil, legemidler med antikolinerge effekter (f.eks. mange psykofarmaka) og ved uttørking pga. for høy diuretikadosering.

Gamle har ofte tørre slimhinner og svelgevansker. For å unngå slimhinneskade i spiserøret må legemidler (f.eks. kaliumtabletter) svelges med rikelig drikke (dvs. et fullt vannglass). Spesielt gjelder dette sengeliggende pasienter. I en del tilfeller kan flytende preparater eller rektal tilførsel være å foretrekke.

Lokalbehandling kan ofte være mest logisk, men det kan også oppstå systemiske bivirkninger av legemidler gitt lokalt. Et eksempel er behandling av glaukom med (fortrinnsvis) ikke-selektive betareseptorantagonist øyedråper. Applisert i konjunktiva (som i seg selv kan være vanskelig å få til for en skrøpelig gammel) kan f.eks. timololøyedråper både ha kardiovaskulære (bradykardi, hypotensjon), respiratoriske (astma), psykiske (konfusjon, depresjon) og mer uspesifikke symptomer (slapphet) som bivirkning.

Risikolegemidler hos eldre

Gamle er spesielt følsomme for legemidler med antikolinerge effekter (munntørrhet, obstipasjon, urinretensjon, forvirring, blodtrykksfall, svekket kognisjon). Trisykliske antidepressiva, spesielt amitriptylin og doxepin, har så kraftig antikolinerg virkning at de som hovedregel ikke bør benyttes til gamle mennesker. Alternativet er selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), som ikke har bedre antidepressiv effekt enn trisykliske midler, men forekomsten av alvorlige bivirkninger synes lavere. SSRI-preparatene har fått stor anvendelse hos eldre og benyttes også forsøksvis ved uro og aggresjon hos demente. Ved depresjon etter hjerneslag har man imidlertid i en studie funnet at nortriptylin hadde bedre effekt enn SSRI. Et problem med SSRI-midlene er faren for interaksjoner med bl.a. antiepileptika, antipsykotika, cimetidin og kodein. SSRI-midlene øker blødningsrisikoen hos pasienter som bruker warfarin uten at det gir seg utslag på INR. Samtidig bruk av NSAID og SSRI mangedobler også faren for gastrointestinale blødninger. (Se også  L5.3.2 Selektive serotoninreopptakshemmere og G6 SSRI).

Det er nå dokumentert at behandling av essensiell hypertensjon hos eldre opptil 85 år kan redusere risiko for hjerneslag, hjerteinfarkt og hjertesvikt. Det er imidlertid grunn til å minne om at eldre er mer følsomme for raske blodtrykksforandringer, og at markert blodtrykksfall kan utløse myokardiskemi og iskemisk hjerneslag.

Blødningskomplikasjoner til antikoagulasjonsbehandling er ikke uvanlig i høy alder og kan ha drastiske konsekvenser, som f.eks. intrakranielt hematom. Riktig gjennomført behandling i det aktuelle området for atrieflimmer (INR 2,5-1,9) medfører relativt liten bivirkningsrisiko. Fordi mange gamle har vansker med å gjennomføre warfarinbehandlingen, må realismen i den praktiske gjennomføringen tillegges stor vekt. (Se også  L4.4.5.1 Warfarin.)

Fall er den hyppigste ulykkesårsaken hos eldre, og insidensen øker med alderen. Årlig pådrar omtrent 10 000 nordmenn seg hoftebrudd. Halvparten av disse er 85 år eller eldre, og fall hos gamle har generelt sett en mer multifaktoriell etiologi enn hos yngre. Legemiddelbivirkninger er ofte medvirkende årsak til fall, særlig gjelder dette psykofarmaka (sedasjon, muskulær hypotensjon, parkinsonisme), diuretika (hypotensjon), antihypertensiva (hypotensjon) og nitrater (hypotensjon, bradykardi). Alle sederende midler kan formodes å ha økt effekt hos gamle og i verste fall føre til forvirring, muskulær hypotoni, ataksi og fall. Legemiddelsanering er vist å redusere risikoen for nye fall.

Osteoporose er en fryktet tilstand i høy alder fordi lårhalsbrudd eller brudd i ryggsøylen ofte medfører store funksjonelle konsekvenser. Fordi systemisk bruk av glukokortikoider øker risikoen for osteoporose, bør slik behandling begrenses mest mulig. Ved langtidsbehandling med diuretika kan det være aktuelt å ta hensyn til at furosemid øker den renale kalsiumutskillelsen mens det motsatte er tilfelle med tiazidene. Tiazidenes kalsiumbevarende effekt er gunstig ved osteoporose. For øvrig er det aktuelt å behandle etablert osteoporose hos eldre etter vanlige retningslinjer (se også  L17.5 Bisfosfonater).

Under- og feilernæring er også en risikofaktor for fall og for fremskyndet død hos gamle. Gastrointestinale plager (kvalme, brekninger, diaré) som medfører anoreksi og vekttap kan være bivirkning av ett eller flere legemidler som f.eks. jernpreparater, cimetidin, digitalis, furosemid, spironolakton, fentiaziner, haloperidol, SSRI, levodopa, litium, metronidazol, NSAID, teofyllinpreparater og kolinesterasehemmere.

Kronisk forbruk av benzodiazepiner er relativt vanlig hos gamle uten at de helsemessige konsekvenser av dette er fullt ut klarlagt. Effekten av langvarig behandling med benzodiazepiner er ikke dokumentert, men det er grunn til å forvente at dette innebærer en viss risiko for (reversibel) svekkelse av hukommelsen. Bruk av trisykliske antidepressiva, antipsykotika eller andre legemidler med antikolinerge virkninger, medfører stor fare for svekkelse av kognisjonen.

Hos gamle pasienter på sykehus fører narkose og kirurgiske inngrep svært ofte til konfusjon (delir).

Legemidler som ikke bør brukes og legemiddelkombinasjoner som bør unngås

Det finnes ingen generell konsensus om hvilke legemidler som skal unngås eller ikke brukes hos gamle. Bruken av enkelte legemidler er likevel beheftet med så hyppige eller så farlige bivirkninger at det er grunn til å være tilbakeholden med bruken av disse, se tabell 1  +.

Samtidig bruk av flere forskjellige legemidler øker risikoen for interaksjoner. Dette resulterer oftest i sterkere effekt enn forventet, men kan også i en del tilfeller medføre nedsatt effekt. Se interaksjonskapitlet  +. Vær spesielt oppmerksom på warfarin, betareseptorantagonister, ACE-hemmere, diuretika og aminoglykosider ( +).

Medisineringssvikt

Sannsynligheten for feilbruk øker når mange legemidler skal brukes samtidig. Men det er også mange andre årsaker til at mange gamle ikke klarer å etterleve ordinasjonen så godt som ønskelig. Felles forståelse mellom lege og pasient om behandlingens formål og om hvordan den rent praktisk skal gjennomføres, fremmer riktigere medisinbruk. I tillegg til muntlig forklaring bør legen også bidra med skriftlig informasjon om de medisiner som skal tas og hvordan. Dette kan f.eks. skje ved ajourføring av et medisinkort. Bruksanvisningen må inneholde opplysninger både om dosering og bruksområde. Doseringseske er et verdifullt hjelpemiddel, men egner seg ikke for medisiner som bare skal benyttes ved behov. For det økende antall hjemmeboende eldre hvor hjemmesykepleier administrerer medisineringen, er det spesielt viktig at fastlege og hjemmesykepleien regelmessig har kontakt for gjensidig oppdatering av hva slags legemiddelregime som skal gjelde for felles pasienter.

Informasjon om legemiddelbruken oppfattes ofte dårlig pga. sansesvikt (syn, hørsel). Snapplokk, tablettforpakninger med barnesikring kan være vanskelig å åpne. Insulinsprøyter, øyedråper og ulike inhalasjonsapparater kan være spesielt problematiske å bruke for gamle. Svekket hukommelse (begynnende demens) og andre mentale problemer byr på spesielle utfordringer i forhold til medisinbruk. Legen må være spesielt oppmerksom på denne muligheten og legge opp medisineringen deretter. Alle disse forhold kaller på et bedre samspill mellom lege, pasient og pasientens støtteapparat (pårørende og de ulike serviceledd i eldreomsorgen).

Både over- og underbehandling forekommer hyppig hos eldre. De fleste legemiddelrelaterte problemene er knyttet til bruken av psykofarmaka, det være seg interaksjon mellom forskjellige typer psykofarmaka, bruk av psykofarmaka med økt risiko for bivirkninger og at indikasjonen ikke er tilstrekkelig dokumentert eller adekvat behandling strekker seg over urimelig lang tid. Doseringen av hypnotika er ofte høyere enn det som er anbefalt, mens behandlingen av hjertesvikt hos mange eldre ikke er i samsvar med moderne retningslinjer. Spesielt gjelder dette sykehjemspasienter. Monobehandling med til dels høye diuretikadoser er ikke uvanlig. I tillegg kommer kombinasjoner med legemidler med negativ inotrop effekt.

Forebyggende medikasjon til eldre

Alle gamle bør anbefales å ta tran eller en multivitamintablett daglig, spesielt i lys av den høye forekomst av osteoporoseassosierte brudd her i landet.

Jernprofylakse skal ikke gis med mindre kosten er klart sviktende og pasienten har kliniske eller laboratoriemessige tegn på sviktende jernbalanse.

Det kan være aktuelt å behandle risikofaktorer for sykdom (essensiell hypertensjon, forhøyet kolesterol, risiko for beinskjørhet) også hos eldre. Indikasjon for slik behandling må imidlertid vurderes individuelt i lys av totalsykeligheten og leveutsiktene for den enkelte.

Legemiddelbehandling av demens og av vanskelig atferd hos aldersdemente og pasienter med delirium (akutt konfusjon)

Se  T5.7 Demens,  T5.8 Delirium og L5.6  L5.6 Midler mot aldersdemens.

Prevalensen av aldersdemens øker med alderen. I 85-årsalderen rammes nær 30 %. Den hyppigste formen er Alzheimers sykdom, hvor bl.a. nedsatt konsentrasjon av acetylkolin i hjernen er av betydning. Behandling med acetylkolinesterasehemmere (donepezil, rivastigmin, galantamin) gir klinisk bedring av kognitive funksjoner og konsentrasjon hos omtrent en tredjedel. Memantin, en NMDA-reseptorantagonist, er registrert for indikasjonen moderat og alvorlig Alzheimers sykdom. Foreløpig er dokumentasjon og den kliniske erfaringen med dette legemidlet meget begrenset. Mange demente har paranoide tanker, hallusinasjoner eller symptomer som ofte betegnes som «atferdsproblemer» (f.eks. uro, vandring, rastløshet, irritabilitet, aggresjon). Generelt finner det sted en betydelig medikamentell overbehandling av slike atferdssymptomer hos demente, noe som reiser både faglige, etiske og juridiske spørsmål.

De kliniske forsøk som ligger til grunn for slik behandling er for en stor del sammenliknende legemiddelstudier og i liten grad randomiserte og blinde sammenlikninger mot placebo. Behandlingen er derfor dårlig vitenskapelig dokumentert. Metaanalyser av foreliggende studier indikerer at antipsykotikabehandling av atferdsproblemer hos demente bare gir tilsiktet effekt hos omtrent hver femte pasient. En nøktern vurdering av kliniske erfaringer samsvarer også med dette. Urolig atferd hos demente er ikke sjelden forårsaket av fysiske plager (f.eks. smerter) eller de kan være utløst eller forsterket av forhold i omgivelsene eller interaksjoner med andre personer. Ikke sjelden blir behandling med legemidler erstatning for mer adekvate miljø- og omsorgsrelaterte tiltak.

Medikamentell behandling skjer alltid på legens ansvar. Om legen starter behandlingen hos en pasient basert på opplysninger fra tredjeperson uten selv å vurdere tilstanden, er dette derfor betenkelig. Det er ikke lov til å lure medisiner i forvirrede pasienter som vegrer seg. Informert samtykke er ofte illusorisk hos demente.

Tvangsbehandling kan kun iverksettes innenfor rammen av Lov om psykisk helsevern, noe som sjelden er aktuelt. Man kan neppe påberope seg nødrettsparagrafen i Straffeloven i forhold til behandling som pågår over et lengre tidsrom. Selv om pårørende ikke har juridisk myndighet til å gi samtykke til en slik behandling, er det en fordel å ha en åpen dialog med familien om nødvendige behandlingstiltak. Gir behandlingen ønsket resultat, kan man juridisk sett anta pasientens samtykke. I motsatt fall må behandlingen seponeres. Det skaper stadig mange problemer at vi fortsatt mangler et lovverk som definerer juridiske rammer for behandlingstiltak i forhold til demente.

Det er viktig å kunne lindre plagsomme symptomer hos demente med legemidler. Spesielt gjelder dette psykotiske symptomer. På forhånd må imidlertid aktuelle symptom eller problematferd defineres og det må settes opp konkrete mål for behandlingen. Målene skal ha en klart positiv verdi for pasienten. Legemiddelindusert passivisering er i seg selv ingen positiv målsetting! Dersom man velger å behandle problematferd med legemidler, må behandlingen i prinsippet være kortvarig eller intermitterende og med laveste effektive dosering. Fast (kronisk) bruk av antipsykotika for ikke-psykotiske indikasjoner er i prinsippet kontraindisert. Oppfølging er derfor obligatorisk og seponeringsforsøk bør gjøres så raskt som mulig og senest etter et par måneder.

Kognitiv svikt er også et symptom ved delirium (akutt konfusjon). 10 %-24 % av eldre som innlegges i sykehus har delirium og ytterligere 5 %-30 % utvikler delirium i løpet av oppholdet. Akutt sykdom er ofte utløsende årsak, men nylig instituerte legemidler er også en hyppig årsak, enten alene eller i kombinasjon med en akutt sykdom. Eksempel på vanlig brukte legemidler som har høy risiko for å utvikle delirium, er analgetika (kodein, dekstropropoksyfen, pentazocin, petidin), anxiolytika (diazepam), trisykliske antidepressiva (amitriptylin, doxepin), antipsykotika (fentiaziner og butyrofenonderivater - demente er spesielt utsatt), antiparkinsonmidler, antikolinergika (f.eks. urinblærerelaksantia), NSAID og andre midler som digitalis, cimetidin og furosemid.

Generelle retningslinjer for behandling av eldre med legemidler

1. Aldersforandringer kan hverken stoppes eller helbredes med farmaka! Indikasjon for legemiddelbehandling må være adekvat, målsettingen må være klart definert og gjennomføringen må være realistisk.
   
2. Ved innledning av behandlingen bør minste pakningsstørrelse forskrives. Revurder medikasjonen før behandlingen fortsetter.
   
3. Forskriv så få legemidler som mulig. Prioriter de viktigste legemidlene. Forsøk dosenedtrapping og seponering hvis sykdommen er i god fase. Unngå gjentatt utstedelse av resepter på telefonisk forespørsel hvis pasienten ikke er kontrollert klinisk.
   
4. Bruk enkle regimer (doseintervall helst ikke kortere enn 12 timer). Gi skriftlig informasjon med tydelig skrift, og instruer pårørende og andre som hjelper pasienten. Anbefal doseringseske!
   
5. Glem ikke at farmakodynamiske og farmakokinetiske forhold ofte er endret hos gamle, og at titrering av dosen ofte er nødvendig. Interaksjoner kan lettere oppstå som følge av større legemiddelbruk i høy alder.
   
6. Etabler rutiner for jevnlig oppdatering og oversikt over totalmedikasjonen til den enkelte pasient. Vurder jevnlig totalmedikasjon til hver enkelt pasient og revurder dine diagnostiske indikasjoner.