G1 Farmakodynamikk

Georg Sager

Farmakodynamikken beskriver og forklarer effekter av legemidler. Dette omfatter biokjemiske effekter i celler og fysiologiske effekter i vev og organer, men også effekter hos enkeltindivider og i individgrupper («populasjoner»). Oftest forbinder man farmakodynamikk med ønskede effekter av legemidler, men farmakodynamikken gir også bakgrunn for å forstå uønskede virkninger («bivirkninger»). Se også  G5 Bivirkninger.

Typer av legemiddeleffekter

Generelt kan man si at legemidler virker ved å stimulere eller hemme fysiologiske prosesser. En agonist virker på en lignende måte som en endogen substans ved at den starter eller forsterker en cellefysiologisk prosess, mens en antagonist hemmer den. Noen antagonister er partielle agonister. Det betyr at de virker hemmende i nærvær av den naturlig forekommende agonisten, men svakt stimulerende i fravær av den. Når to eller flere legemidler via ulike mekanismer gir en forsterket virkning, kalles dette synergisme. Faren for bivirkninger kan da reduseres ved at dosen av ett eller flere av de samvirkende legemidler kan reduseres. Eksempler på dette er å behandle astma med en kombinasjon av betareseptorstimulatorer, glukokortikoider og teofyllinderivater, eller forhøyet blodtrykk med diuretika og ACE-hemmere. Dette er tilsiktede interaksjoner, men det forekommer også utilsiktede interaksjoner som gir opphav til bivirkninger. Se også  G6 Interaksjoner.

Effektspesifisitet

Legemidler er kjemiske substanser som relativt spesifikt kan påvirke cellefysiologiske prosesser. Det er ofte ønskelig at et legemiddel bare påvirker ett organsystem, men fordi de biologiske prosessene i alle celler ofte er like uansett organsystem, får man vanligvis forutsigbare, men uønskede effekter fra andre organsystemer. Når det likevel er mulig å utvikle relativt organspesifikke legemidler, skyldes det at de biologiske prosessene ofte uttrykkes ulikt i forskjellige vev. Ved å bruke adrenerge beta₂-reseptoragonister i behandlingen av astma begrenses den direkte stimulering av hjertet. Faren for bivirkninger reduseres ytterligere ved å velge en selektiv administrasjonsvei som inhalasjon. En gruppe legemidler som nylig er blitt introdusert mot erektil dysfunksjon er relativt selektive hemmere av en cGMP-spesifikk fosfodiesterase. Dette enzymet finnes rikelig i corpus cavernosum. Det er også uttrykt i andre organsystemer, noe som forklarer bivirkningene nesetetthet, hodepine, endret fargesyn, rødming og svimmelhet. NSAID som er relativt selektive hemmere av cyklooksygenase-2 (COX-2) gir i mindre grad gastrointestinal irritasjon enn de tradisjonelle NSAID.

Dose-effektrelasjoner

For de fleste legemidler ser man en gradvis økning av effekten når dosen økes, inntil man oppnår en maksimaleffekt. Graderte dose-effektrelasjoner kan man studere i celler, vev eller organer og hos enkeltindivider. Når doseringen er så høy at legemidlets maksimale effekt er nådd, har det ingen hensikt å øke dosen (Figur 1  +). Man må i stedet vurdere å skifte til et annet legemiddel som gir en høyere maksimal effekt, f.eks. skifte fra tiazider til loop-diuretika om man ønsker en økt diuretisk effekt. Et annet alternativ er å supplere med et annet legemiddel som gir en synergistisk effekt (se  +).

Dose-effektkurver for legemidlene A og B. Figuren viser graderte effekter, dvs. det er en kontinuerlig økning i effekt som følge av doseøkning inntil E_max nås. Utover dette har det ingen hensikt å øke maksimaldosen. For å få større effekt kan man bytte fra legemiddel B til legemiddel A.

Dose-frekvensrelasjoner

Dose-frekvensrelasjoner studeres alltid i en gruppe med individer («populasjon»), og relasjonen sier hvor mange individer som oppnår en definert effekt ved en bestemt dose (Figur 2  +). Selv om denne relasjonen har samme form som dose-effektkurven, har disse farmakodynamiske uttrykkene forskjellig mening. Relasjonen mellom dose og frekvens viser at enkeltindivider kan ha ulik følsomhet for legemidler. Dersom alle individene skal oppnå maksimal effekt, betyr det at en rekke individer blir overdosert med økt risiko for bivirkninger (Figur 2  +). I kliniske utprøvinger studeres dose-frekvensrelasjoner. På bakgrunn av disse studiene er det mulig å anbefale en dosering som gir en ønsket effekt med et minimum av bivirkninger. I praksis må man alltid vurdere en dosereduksjon når bivirkninger inntrer eller en doseøkning ved manglende effekt, selv om pasienten får den anbefalte doseringen.

Dose-frekvenskurver for en gruppe pasienter. Figuren viser andel pasienter som oppnår en definert ønsket effekt og en gitt uønsket effekt ved økende dosering av et legemiddel. Denne type kurver sier ikke noe om størrelsen av effekten, men hvor mange som oppnår en bestemt effekt.

Dosering med tanke på optimal effekt

Når man skal velge dosering for å oppnå en optimal effekt for den enkelte, må man ta hensyn til fysiologiske forhold (f.eks. alder og vekt) og patofysiologiske forhold (f.eks. hjertesvikt og nyresvikt) som påvirker farmakokinetikken. Videre bør man velge det legemiddel og den administrasjonsform som gir høyest grad av organselektivitet. Når man antar at optimal vevskonsentrasjon er oppnådd, skal effekten vurderes på grunnlag av kliniske observasjoner og ev. laboratorieanalyser. Dersom responsen ikke svarer til det forventede, må man vurdere doseringen på nytt og/eller velge et annet legemiddel. Det å individualisere dosering av legemidler som brukes profylaktisk kan være særdeles vanskelig, spesielt når legemidlet har et snevert terapeutisk vindu. Dette gjelder f.eks. legemidler for å forebygge epileptiske anfall eller kardiale arytmier. I slike situasjoner må doseringen styres med støtte av plasmakonsentrasjonsmålinger. Det er også indikasjon for konsentrasjonsmålinger når uventede effekter oppstår selv om det er tatt hensyn til fysiologiske og patofysiologiske forhold. Se også  G15 Legemiddelanalyser og rusmiddelanalyser.

Sammenhenger mellom doseringstidspunkt og effekter

I cellulære systemer vil effekter av noen legemidler kunne påvises i løpet av millisekunder, f.eks. midler som påvirker funksjonen av ionekanaler, mens andre effekter som er avhengige av syntese og/eller nedbrytning av proteiner først inntrer mye senere (timer - dager). Forskjellige legemidler som brukes mot samme tilstand, kan også ha forskjellig latenstid. Heparin virker momentant mens perorale antikoagulantia har en latenstid på flere dager. Årsaken er at heparin har en nesten umiddelbar effekt på plasmaproteiner som inngår i koagulasjonsprosessene, mens perorale antikoagulantia hemmer syntesen av enkelte koagulasjonsfaktorer. Full effekt oppnås først når en ny balanse mellom syntese og eliminasjon av disse faktorene er oppnådd. Andre typer legemiddeleffekter kommer i løpet av uker og måneder, slik som antipsykotisk, antidepressiv og antihypertensiv effekt. Mekanismene for den sene effektutviklingen er ikke fullt ut klarlagt, men forklares med at det tar tid før endogene signalsystemer innstilles på et nytt funksjonsnivå under påvirkning av slike legemidler. Doseøkning med legemidler som har slike tidsavhengige effektrelasjoner, bør derfor utsettes inntil man forventer at den kliniske effekt burde ha vist seg. I den kliniske situasjonen vil også administrasjonsmåten ha betydning for når effekten inntrer. Se også  G3 Legemiddelbruk og -dosering ved nedsatt nyrefunksjon og  G4 Legemiddeldosering ved alvorlig leversykdom, hjertesvikt, stoffskiftesykdommer og mage-tarmsykdommer.

Endring av vevsfølsomhet

Mange reaksjoner i celler og organer reguleres av endogene substanser (hormoner, mediatorsubstanser, nevrotransmittere) som virker gjennom spesialiserte proteinkomplekser (reseptor-effektorsystemer). Disse systemenes følsomhet for endogene substanser og legemidler kan variere med fysiologiske forhold (f.eks. alder) og patofysiologiske (f.eks. katekolaminfølsomhet ved hjertesvikt, hypertyreose m.m.). Det er sannsynlig at andre målproteiner slik som enzymer, aktive transportsystemer, ionekanaler og strukturproteiner også påvirkes. Dette er en forklaring på at det er interindividuell variasjon i legemiddeleffekter og at større forskjeller kan observeres under sykdom.

Toleranseutvikling fører til at legemiddeldosen må økes for å få like stor effekt som ved behandlingsstart. Dette er et velkjent fenomen ved behandling med reseptorstimulatorer (agonister), slik som opioider. I reseptorsystemer kjennetegnes dette ved redusert reseptortall og/eller at reseptoren frakoples det cellulære effektorsystemet. Økt følsomhet kan man se i reseptorsystemer hvor behandling med reseptorantagonister fører til et økt antall reseptorer. Brå seponering av en reseptorantagonist kan være risikabelt. Dette skyldes at påvirkningen av legemidlet forsvinner før systemet har greid å gjenopprette en normal funksjonstilstand. Dette er bakgrunnen for seponeringssyndromer. Man kan for eksempel se en adrenerg overreaksjon ved plutselig seponering av betareseptorantagonister. Dette kan gi seg uttrykk som takykardi eller i verste fall som arytmier og/eller infarkt hos pasienter med koronarsykdom. En annen type seponeringsyndrom forekommer når legemidlet har undertrykt produksjonen av endogen agonist, f.eks. kan plutselig seponering av glukokortikoider gitt i farmakologiske doser over tid, gi symptomatologi som ved binyrebarksvikt («pseudo Addisonkrise»).

Praktiske konsekvenser

1. Ved tilstander som ikke krever en øyeblikkelig maksimal effekt, bør man øke dosene over tid fordi noen individer har en økt vevsfølsomhet både når det gjelder ønskede effekter og bivirkninger. Ved klinisk oppfølging kan man i de fleste tilfeller finne en optimal individtilpasset dose.
   
2. Dersom en pasient med en individtilpasset dosering får annen sykdom, må man revurdere doseringen med tanke på endringer i vevsfølsomhet både som følge av patofysiologiske og legemiddelbetingede effekter.
   
3. Ved seponering av legemidler som virker via spesifikke målproteiner skal man, i den grad det er praktisk mulig, foreta en gradvis nedtrapping.